Gli scienziati della Northwestern University hanno scoperto, in un recente studio, una nuova tecnica per determinare se le singole varianti genetiche nel gene SZT2 associato all’epilessia possano essere una causa di un disturbo dello sviluppo neurologico.
I risultati della ricerca sono stati pubblicati sulla rivista scientifica Brain.
Varianti genetiche del gene SZT2 associato all’epilessia: ecco che cosa dice la ricerca
Le varianti genetiche patogene del gene SZT2 sono state associate allo sviluppo di diversi disturbi dello sviluppo neurologico, tra cui epilessia ad esordio precoce e ritardi dello sviluppo. Inoltre, la proteina SZT2 svolge un ruolo essenziale nella via di segnalazione mTORC1, che aiuta a promuovere la crescita e la proliferazione cellulare.
Nel frattempo, molte varianti missenso di SZT2, varianti genetiche in cui un singolo amminoacido è sostituito da un altro, sono state rilevate sempre più attraverso test genetici clinici ma classificate come varianti di significato incerto o varianti che non hanno una chiara associazione con la malattia. Classificare queste varianti genetiche come probabilmente benigne o patogene, tuttavia, è rimasta una sfida a causa delle grandi dimensioni di SZT2 – contiene più di 3.400 aminoacidi – nonché della sua mancanza di struttura cristallina e domini funzionali.
“Esistono molti amminoacidi diversi che possono essere mutati e diventare varianti missenso, quindi è molto difficile dire quali sono patogeni e quali benigni. Ecco perché studi ad alto rendimento come questo sono così importanti“, ha affermato Gemma Carvill, assistente Professoressa presso la Divisione di epilessia e neurofisiologia clinica del dipartimento di neurologia di Ken e Ruth Davee e autore senior dello studio.
Per poter sviluppare questa ricerca il gruppo di collaboratori di Carvill ha reclutato dodici individui portatori di varianti genetiche bialleliche SZT2 di cui una o più sono state classificate come varianti di significato incerto. Grazie all’ utilizzo dell’editing del genoma CRISPR-Cas9, i ricercatori hanno progettato cellule per contenere varianti SZT2 missenso specifiche del paziente ed hanno eseguito un test cellulare funzionale che ha separato le cellule in base al fatto che la via di segnalazione mTORC1 fosse attiva o inattiva.
L’equipe di scienziati ha successivamente sfruttato il sequenziamento di nuova generazione per determinare quali varianti genetiche missense SZT2 mantenevano la funzione e quali perdevano la funzione ed erano probabilmente patogeni. Alla fine, gli scienziati hanno rivelato una delezione in-frame ricorrente, quando un amminoacido viene eliminato dalla proteina, ed è stato determinato come una variante con perdita di funzione e riclassificato come probabile patogeno.
Questa variante ricorrente è anche una variante fondatrice, una variante genetica che si verifica più prevalentemente in individui con etnia simile o uguale. In questo caso, la variante del fondatore è più prevalente negli individui di discendenza ebraica ashkenazita e questa variante dovrebbe essere inclusa in pannelli mirati per le persone interessate ai test prenatali, ha spiegato Carvill.
L’approccio attuale è applicabile ad altri disturbi dello sviluppo neurologico che sono radicati nel percorso mTOR. Inoltre, gli inibitori di mTOR possono avvantaggiare i pazienti con varianti genetiche che influenzano la funzione di mTOR. Solo di recente SZT2 è stato associato a questo particolare percorso, rispetto ad altri geni mTOR associati all’epilessia, garantendo la necessità di futuri studi clinici e saggi cellulari ad alto rendimento.
“In futuro, è fondamentale progettare prove in cui arruoliamo specificamente individui che hanno un test genetico positivo nei geni del percorso mTOR per vedere se quei pazienti possono trarre beneficio dall’inibizione di mTOR“, ha affermato Jeffrey Calhoun, assistente di ricerca Professore di Neurologia Divisione di Epilessia e Neurofisiologia Clinica e autore principale dello studio.
In Italia, secondo il Ministero Della Salute: ”
In Italia le persone con epilessia sono circa 500.000 e vengono riportati circa 30-50.000 nuovi casi ogni anno, con due picchi di incidenza più elevata, uno in età infantile ed un altro – di maggiore entità – negli individui al di sopra dei 65 anni. Le cause dell’epilessia sono, tra loro, molto diverse: da quelle genetiche (che spiegano i casi un tempo definiti ad etiologia sconosciuta) a quelle strutturali, in conseguenza di malformazioni cerebrali, esiti di traumi cranici, tumori, malattie infettive del sistema nervoso centrale”.
Sicuramente gli studi incentrati sulla genetica, aprono nuove strade sia per la comprensione dell’epilessia, sia per lo sviluppo di nuovi e più efficaci trattamenti terapeutici. Non solo, la medicina di precisione punta a personalizzare le terapie, per renderle ancora più performanti e per migliorare in modo sostanziale la qualità della vita di tutte le persone colpite da questa terribile malattia.
