I ricercatori del Jackson Laboratory (JAX) e della UConn Health stanno studiando rigorosamente il motivo per cui i vaccini non funzionano altrettanto bene in alcuni anziani. Un aspetto importante dell’invecchiamento è il modo in cui il sistema immunitario cambia nel tempo. Tali cambiamenti hanno conseguenze e contribuiscono ad aumentare il rischio di infezioni gravi e altre malattie come il cancro nella popolazione che invecchia.
I risultati dello studio sono stati pubblicati su Nature Immunology.
Vaccini: alcuni anziani non godono dei loro benefici
Lo Streptococcus pneumoniae è un pericoloso agente patogeno batterico che causa malattie come polmonite, meningite e sepsi. I neonati e gli anziani sono quelli a maggior rischio di infezioni da pneumococco e i tassi di mortalità aumentano con l’età per ragioni ancora non ben comprese.
Fortunatamente, diversi vaccini sviluppati contro i polisaccaridi presenti sulla superficie di S. pneumoniae, incluso PPSV23 (Pneumovax), sono generalmente efficaci negli anziani, sebbene non così protettivi come negli adulti più giovani. La combinazione (coniugazione) del polisaccaride con una proteina, come una variante non tossica della tossina difterica, può indurre un’ulteriore attivazione immunitaria adattativa, con conseguente migliore protezione.
La strategia è stata utilizzata per sviluppare una nuova classe di vaccini coniugati approvati dalla FDA (ad esempio, PCV13, Prevnar). Nonostante questi progressi, le risposte ai vaccini pneumococcici continuano a diminuire con l’età. Inoltre, non è chiaro quale di questi sia preferibile nelle sottopopolazioni di anziani.
Per colmare queste lacune nella conoscenza, un team guidato dal professore associato JAX Duygu Ucar, Ph.D., professore di salute della UConn e direttore dell’UConn Center on Aging George Kuchel, MD, CM, e Jacques Banchereau, Ph.D. (Immunoledge, Montclair, NJ), hanno reclutato e vaccinato una coorte di 39 adulti sani naïve al vaccino pneumococcico, tutti di età pari o superiore a 60 anni, per confrontare accuratamente le caratteristiche immunitarie pre e post-vaccino.
I loro risultati, presentati in “Caratteristiche immunitarie distinte di base associate alle risposte ai vaccini polisaccaridici pneumococcici coniugati e non coniugati negli adulti più anziani”, pubblicati su Nature Immunology , identificano i tratti biologici alla base delle risposte variabili ai due diversi vaccini. È importante sottolineare che rivelano anche distinti predittori di base (cioè pre-vaccinazione) che hanno il potenziale di influenzare le strategie di vaccinazione e portare a interventi che sono più efficaci, in quanto più specifici.
“Capire chi risponderà con forza a quale vaccino ci fornirà l’opportunità di stratificare la popolazione per migliorare l’efficacia del vaccino a livello di popolazione , oltre a capire se possiamo modulare le caratteristiche immunitarie degli individui prima della vaccinazione per migliorare i risultati a livello individuale, ” dice Ucar.
Tutti i partecipanti hanno ricevuto una singola dose di PPSV23 o PCV13 da maggio all’inizio dell’autunno. Il sangue è stato prelevato prima della vaccinazione, poi uno, 10, 28 e 60 giorni dopo per fornire dati longitudinali. Dopo la vaccinazione, i ricercatori hanno sviluppato misure per quantificare le risposte ai vaccini e classificare i donatori rispetto alla reattività all’interno della coorte. Sebbene le risposte complessive a entrambi i vaccini fossero comparabili, c’erano chiare differenze nei fenotipi immunitari di base, separando i soggetti con risposta forte e debole.
L’abbondanza di base di due tipi specifici di cellule T, le cellule Th1 e Th17, ha svolto un ruolo importante nelle risposte al PCV13. Le cellule Th1 producono segnali molecolari per attivare le prime risposte immunitarie innate ai patogeni, mentre le cellule Th17 contribuiscono anche alla risposta di difesa producendo un diverso gruppo di molecole di segnalazione infiammatoria.
Per le risposte al vaccino PCV13, livelli più alti di cellule Th1 hanno mostrato un’associazione positiva e livelli più alti di cellule Th17 un’associazione negativa. Pertanto, il rapporto Th1/Th17 pre-vaccinazione può essere predittivo della forza di risposta al PCV13. È interessante notare che le donne hanno una frequenza più alta di cellule Th1 e una frequenza più bassa di cellule Th17 rispetto agli uomini e hanno risposto in modo più forte al vaccino PCV13.
Dai dati sull’espressione genica pre-vaccinazione, i ricercatori hanno scoperto un modulo genetico che includeva geni citotossici associati a risposte ridotte al PCV13, chiamato firma CYTOX. La profilazione di singole cellule ha collegato questa firma di espressione genetica alle cellule CD16+ natural killer (NK) mature.
L’abbondanza di cellule NK CD16+ mature nel sangue era associata alle risposte al PCV13, dove i soggetti con risposta debole avevano più cellule NK CD16+ rispetto ai soggetti con risposta forte. Tuttavia, la firma CYTOX non è stata associata alle risposte al vaccino alternativo PPSV23: un altro set genetico distinto ha predetto le risposte al PPSV23.
“Il nostro studio ricorda che gli approcci “one size fits all” non funzionano bene per i pazienti più anziani”, afferma Kuchel. “Inoltre, se i nostri risultati possono essere replicati in altre popolazioni, potrebbero offrire notevoli opportunità per implementare modelli di cura per gli anziani che coinvolgono la gerontologia di precisione che sono più efficaci in quanto più precisi, abbinando in definitiva gli individui a quei vaccini che funzionano meglio per loro .”
Un aspetto sorprendente dello studio è che i predittori di base per le due classi disponibili di vaccini pneumococcici sono abbastanza distinti e indipendenti l’uno dall’altro, nonostante entrambi i vaccini utilizzino gli stessi polisaccaridi batterici per provocare la risposta immunitaria protettiva.
È importante sottolineare, tuttavia, che il documento mostra che le risposte ai due vaccini possono essere previste negli anziani sulla base di specifiche caratteristiche pre-vaccinazione, e i risultati implicano che gli individui possono essere facilmente stratificati in base a quale vaccino probabilmente funzionerà meglio per loro.
Ad esempio, gli anziani con bassi livelli di cellule CYTOX/CD16+ NK probabilmente risponderanno bene al vaccino PCV13, mentre quelli con alti CYTOX trarrebbero più probabilmente beneficio dal vaccino PPSV23 .
Nel complesso, i risultati hanno importanti implicazioni per strategie di vaccinazione più precise per i vaccini pneumococcici, e potenzialmente anche per altri vaccini, per proteggere meglio gli anziani da infezioni e malattie.
Dall’introduzione dei vaccini pneumococcici coniugati, PCV7 e PCV13, i tassi di infezione pneumococcica invasiva (IPD) tra i bambini affetti da anemia falciforme (SCD) sono diminuiti in modo significativo. Lo studio esplora l’efficacia dei vaccini esistenti ed emergenti per proteggere i bambini affetti da MCI da infezioni potenzialmente letali.
La SCD è la malattia ereditaria dei globuli rossi più comune negli Stati Uniti e colpisce circa 100.000 persone. Secondo i Centri per il controllo e la prevenzione delle malattie (CDC), la MCI colpisce una su 365 nascite di neri o afroamericani e una su 16.300 nascite di ispanoamericani.
I bambini affetti da MCI sviluppano tipicamente una disfunzione splenica entro i primi sei mesi o un anno di vita. La milza svolge un ruolo vitale nella protezione del corpo umano dalle infezioni e dei bambini affetti da morte improvvisa corrono un rischio maggiore di sviluppare malattie gravi e potenzialmente letali. Quelli con questa condizione vengono trattati con la profilassi con penicillina per ridurre il rischio di morte correlata all’infezione.
Prima del trattamento con penicillina, ogni anno un bambino su dieci di età inferiore ai cinque anni sviluppava IPD, una grave infezione. Ciò rappresentava il 32% di tutte le cause di morte per gli individui con anemia falciforme di età inferiore ai 20 anni nello studio cooperativo sull’anemia falciforme. Tuttavia, con l’aumento della resistenza agli antibiotici negli ultimi decenni, i ricercatori hanno dovuto ricorrere a nuovi metodi, come i vaccini, per proteggere questa popolazione vulnerabile.
“Negli anni 2000, quando gli pneumococchi stavano sviluppando resistenza agli antibiotici , furono introdotti i vaccini coniugati PCV7/PCV13 ,” ha spiegato Thomas Adamkiewicz, MD, MSc, ematologo pediatrico presso la Morehouse School of Medicine. “Poiché questi vaccini sono stati sviluppati per colpire i sierotipi batterici attualmente non coperti. Abbiamo esaminato l’impatto della copertura attuale e potenziale delle vaccinazioni più recenti.”
I ricercatori hanno analizzato i dati raccolti in 25 anni dal Georgia Emerging Infections Program, parte della rete di sorveglianza attiva batterica dei Centri per il controllo e la prevenzione delle malattie (CDC), che identifica tutti gli IPD che si verificano nell’area metropolitana di Atlanta dal 1994.
I ricercatori del Georgia Emerging Infections Program, del Children’s Health care di Atlanta e della Emory University hanno collaborato a questo studio. Hanno identificato 104 episodi di IPD in 3.707 bambini di età inferiore a 10 anni con varianti HbSS e HbSC di SCD.
Secondo i dati dei ricercatori, dopo il 2002, l’87% dei bambini affetti da MCI ha ricevuto una o più dosi di vaccini PCV7 o PCV13 nella prima decade di vita. Il dottor Adamkiewicz e il suo team hanno scoperto che tra il 1994-1999 e il 2010-2018, i tassi di IPD sono diminuiti dell’87% nei bambini dalla nascita ai quattro anni affetti da HbSS, la forma più grave di MCI, e dell’80% in quelli di età compresa tra i cinque e i quattro anni.
Hanno inoltre identificato che tra i bambini con HbSS e IPD, i tassi di mortalità sono diminuiti dal 14% al 3% dopo il 2002, e i tassi di meningite sono diminuiti dal 16% all’8%. Gli scienziati hanno inoltre osservato che la resistenza alla penicillina era più diffusa tra questa popolazione prima dell’approvazione del vaccino PCV7.
Dopo il 2000, sono emersi ceppi di IPD con sierotipi non coperti dai vaccini esistenti contro PCV7 e PVC13 che hanno causato la maggior parte delle IPD. Il vecchio vaccino pneumococcico polisaccaridico 23-valente (PPSV23) si è rivelato efficace contro i ceppi pneumococcici con sierotipi diversi dal PCV13, entro tre anni dalla vaccinazione.
I ricercatori hanno identificato che dall’autorizzazione del PCV7, i tassi di IPD nei bambini affetti da MCI dai cinque anni in su sono diminuiti in modo significativo. Inoltre, dall’approvazione e introduzione del vaccino PCV13, non è stata registrata alcuna infezione da IPD correlata al ceppo PCV13, nonostante alcuni bambini affetti da MCI non abbiano ricevuto il regime vaccinale completo raccomandato.
Questi risultati suggeriscono che l’immunità di gregge, introdotta da questi vaccini nella popolazione generale, sta aiutando a proteggere anche i bambini affetti da MCI dalle infezioni.
Il Dott. Adamkiewicz sottolinea che poiché i ceppi batterici con sierotipi non coperti dall’attuale vaccino sono predominanti, i bambini affetti da MCI possono trarre beneficio dalla ricezione di vaccini recentemente approvati come PCV15 e PCV20, che coprono rispettivamente il 16% e il 51% dei ceppi IPD non coperti da PCV13.
“Una grande domanda è il ruolo della profilassi con penicillina nei bambini affetti da MCI che ricevono nuovi vaccini”, ha affermato il dottor Adamkiewicz. “Abbiamo bisogno di molti più dati per formulare raccomandazioni.”
I dati di questo studio sono limitati a una regione degli Stati Uniti, ma i suoi risultati potrebbero offrire spunti sull’impatto che tali vaccini avrebbero sugli individui affetti da MCI in Africa, dove risiede la maggior parte dei bambini affetti da MCI.
Sebbene circa due terzi dei bambini nella popolazione generale abbiano ricevuto il vaccino PCV13, la mortalità nei bambini affetti da anemia falciforme rimane elevata, suggerendo la necessità di una più ampia diffusione delle misure preventive, compresi i vaccini.
Nel 2020, alla luce di questa esigenza, è stato istituito l’ASH Consortium on Newborn Screening in Africa (CONSA), una rete internazionale che cerca di dimostrare i benefici dello screening neonatale e degli interventi precoci per i bambini affetti da anemia falciforme nell’Africa sub-sahariana.
Sebbene l’IPD rimanga un rischio mortale per i bambini affetti da MCI, questo studio sottolinea la necessità di vaccini mirati ad ampi ceppi di batteri pneumococcici e di ulteriori ricerche per continuare a far progredire i trattamenti di profilassi disponibili per questa popolazione.