Il premio Nobel per la medicina 2023 è stato assegnato a Katalin Karikó e Drew Weissman per le loro scoperte riguardanti le modifiche delle basi nucleosidiche che hanno permesso lo sviluppo di vaccini efficaci a mRNA contro il COVID-19. Le scoperte dei due laureati sono state fondamentali per sviluppare i vaccini a mRNA durante la pandemia che è iniziata all’inizio del 2020.
Attraverso i loro risultati innovativi, che hanno cambiato radicalmente la nostra comprensione di come l’mRNA interagisce con il nostro sistema immunitario, i laureati hanno contribuito alla velocità senza precedenti di sviluppo dei vaccini di fronte a una delle più grandi minacce alla salute umana dei tempi moderni.
I vaccini a mRNA sono una nuova tecnologia che sfrutta il messaggero RNA (mRNA), una molecola che trasporta le informazioni genetiche dal DNA alle proteine. I vaccini a mRNA contengono una sequenza di mRNA sintetica che codifica per una proteina specifica del virus da combattere, solitamente una proteina di superficie chiamata spike, quando poi il vaccino viene iniettato nel corpo, le cellule lo assorbono e usano l’mRNA come modello per produrre la proteina virale.
Questa proteina viene poi esposta sulla superficie delle cellule o rilasciata nel sangue, dove viene riconosciuta dal sistema immunitario come estranea, ecco perché poi produce anticorpi e cellule T che possono neutralizzare il virus o eliminare le cellule infette in caso di esposizione successiva.
I vantaggi dei vaccini a mRNA sono numerosi: sono facili da produrre in laboratorio senza bisogno di colture cellulari, possono essere adattati rapidamente a nuove varianti virali, non contengono virus vivi o attenuati e non integrano il loro materiale genetico nel DNA delle cellule ospiti, inoltre i vaccini a mRNA possono indurre sia una risposta umorale (mediata dagli anticorpi) che una risposta cellulare (mediata dalle cellule T), offrendo una protezione più ampia e duratura.
Le sfide e le soluzioni per lo sviluppo dei vaccini a mRNA
L’idea di usare l’mRNA come vaccino non è nuova: è stata proposta per la prima volta negli anni ’80, quando sono stati introdotti metodi efficienti per produrre l’mRNA senza colture cellulari, chiamati trascrizione in vitro. Questo passo decisivo ha accelerato lo sviluppo di applicazioni di biologia molecolare in diversi campi, tuttavia lo sviluppo di vaccini a mRNA ha incontrato diverse sfide, tra cui:
- la stabilità dell’mRNA: l’mRNA è una molecola fragile che si degrada facilmente a causa di enzimi chiamati RNAsi presenti nell’ambiente e nel corpo. Per proteggere l’mRNA dalla degradazione, sono state necessarie modifiche chimiche e confezionamenti speciali;
- la consegna dell’mRNA: l’mRNA deve entrare nelle cellule per essere tradotto in proteine, ma non può attraversare facilmente la membrana cellulare. Per facilitare l’ingresso nelle cellule, l’mRNA deve essere incapsulato in vettori come lipidi o nanoparticelle;
- la tollerabilità dell’mRNA: l’mRNA può innescare una risposta immunitaria indesiderata contro se stesso o contro la proteina virale espressa, causando infiammazione o reazioni avverse. Per ridurre la tossicità e migliorare la sicurezza dell’mRNA, sono state necessarie modifiche delle basi nucleosidiche.
Le modifiche delle basi nucleosidiche sono state la chiave per rendere i vaccini a mRNA efficaci e sicuri. Le basi nucleosidiche sono le unità che costituiscono l’mRNA: adenina (A), citosina (C), guanina (G) e uracile (U), ed ogni base nucleosidica si lega a uno zucchero (ribosio) e a un gruppo fosfato, formando un nucleotide, i nucleotidi si legano tra loro per formare una catena di mRNA, e le basi nucleosidiche determinano il codice genetico che viene letto dalle macchine cellulari per produrre le proteine.
Le modifiche delle basi nucleosidiche consistono nel sostituire una o più basi nucleosidiche con altre molecole chimiche che alterano le proprietà dell’mRNA, e queste modifiche possono avere diversi scopi, come aumentare la stabilità, ridurre la degradazione, migliorare la traduzione, evitare il riconoscimento immunitario o modulare la risposta immunitaria.
Cosa c’è oltre ai vaccini a mRNA per i due vincitori del nobel 2023
Katalin Karikó e Drew Weissman sono i pionieri delle modifiche delle basi nucleosidiche che hanno reso possibile i vaccini a mRNA. Entrambi hanno iniziato le loro ricerche sull’mRNA negli anni ’90, quando lavoravano all’Università della Pennsylvania, negli Stati Uniti.
Karikó, nata in Ungheria nel 1955, si è laureata in biologia all’Università di Szeged e ha ottenuto il dottorato in biochimica nel 1982, dopodiché ha lavorato come ricercatrice post-dottorato in Germania e negli Stati Uniti, dove si è trasferita nel 1985. Weissman, nato negli Stati Uniti nel 1958, si è laureato in medicina all’Università di Boston e ha ottenuto il dottorato in immunologia nel 1987, dopodiché ha lavorato come ricercatore post-dottorato al National Institutes of Health e all’Università della Pennsylvania, dove è diventato professore nel 19971.
Karikó e Weissman si sono incontrati nel 1998 e hanno iniziato a collaborare per studiare l’uso di un vaccino a mRNA o come terapia genica. Il loro obiettivo era quello di indurre la produzione di proteine terapeutiche nelle cellule del corpo, come l’eritropoietina (EPO), un ormone che stimola la produzione di globuli rossi, o il fattore IX della coagulazione, una proteina che previene le emorragie nei pazienti con emofilia.
Tuttavia, i loro esperimenti incontrarono diverse difficoltà: l’mRNA si degradava rapidamente, non entrava facilmente nelle cellule e provocava una forte risposta immunitaria contro se stesso o contro la proteina espressa.
Per superare questi ostacoli, Karikó e Weissman decisero di modificare le basi nucleosidiche dell’mRNA, in particolare, si concentrarono sull’uridina (U), una base nucleosidica che attiva un recettore immunitario chiamato Toll-like receptor 7 (TLR7), che riconosce l’mRNA come una molecola estranea e innesca una forte risposta immunitaria contro se stesso o contro la proteina espressa. Karikó e Weissman sostituirono l’uridina con una molecola simile ma leggermente diversa, chiamata pseudouridina (Ψ). La pseudouridina è una base nucleosidica naturale che si trova in alcuni tipi di RNA, ma non nell’mRNA.
La pseudouridina ha la stessa capacità di legarsi alle altre basi nucleosidiche e di formare il codice genetico, ma non attiva il TLR7 e quindi non provoca una reazione immunitaria indesiderata.
Karikó e Weissman dimostrarono che l’mRNA modificato con la pseudouridina era più stabile, più efficiente nella traduzione e più tollerabile rispetto all’mRNA non modificato, inoltre scoprirono che l’mRNA modificato poteva indurre una risposta immunitaria specifica contro la proteina espressa, senza causare infiammazione sistemica. Questo significava che l’mRNA modificato poteva funzionare come un vaccino efficace e sicuro.
Le scoperte di Karikó e Weissman furono pubblicate nel 2005 e nel 2008 su due prestigiose riviste scientifiche, Immunity e Nature Biotechnology, tuttavia non ricevettero molta attenzione da parte della comunità scientifica o dei finanziatori, che erano scettici sull’uso dell’mRNA come vaccino o come terapia genica. Karikó e Weissman continuarono a lavorare sull’mRNA modificato, affrontando altre sfide come la consegna dell’mRNA nelle cellule e la produzione di grandi quantità di mRNA.
Nel 2013, Karikó lasciò l’Università della Pennsylvania e si unì a BioNTech, una società biotecnologica tedesca fondata nel 2008 da Ugur Sahin e Ozlem Tureci, due scienziati di origine turca. BioNTech si occupava di sviluppare vaccini personalizzati basati sull’mRNA per il trattamento del cancro, e Karikó divenne vicepresidente senior per la biochimica dell’mRNA e portò con sé la sua esperienza e il suo know-how sulle modifiche delle basi nucleosidiche.
Weissman, nel frattempo, rimase all’Università della Pennsylvania e continuò a collaborare con Karikó e BioNTech.
L’impatto della scoperta sui vaccini a mRNA
L’impatto delle scoperte di Karikó e Weissman si è manifestato in modo evidente durante la pandemia di COVID-19, causata dal nuovo coronavirus SARS-CoV-2. Quando il virus è stato identificato per la prima volta in Cina alla fine del 2019, i ricercatori di BioNTech hanno rapidamente progettato un vaccino a mRNA basato sulla sequenza della proteina spike del virus. Il vaccino, chiamato BNT162b2, è stato sviluppato in collaborazione con Pfizer, una società farmaceutica statunitense.
Il vaccino ha utilizzato l’mRNA modificato con la pseudouridina come piattaforma e ha impiegato nanoparticelle lipidiche come vettori per consegnare l’mRNA nelle cellule.
Il vaccino BNT162b2 è stato testato in studi clinici su larga scala che hanno coinvolto oltre 40.000 volontari in diversi paesi. I risultati hanno mostrato che il vaccino era sicuro ed efficace nel prevenire il COVID-19, con un’efficacia del 95%. I vaccini a mRNA sono stati autorizzati per l’uso emergenziale da diversi enti regolatori, tra cui l’FDA negli Stati Uniti, l’EMA nell’Unione Europea e il MHRA nel Regno Unito, dopodiché sono stati distribuiti in milioni di dosi in tutto il mondo, contribuendo a salvare vite umane e a contenere la diffusione del virus.
Un altro dei vaccini a mRNA basato sulle scoperte di Karikó e Weissman è stato sviluppato da Moderna, una società biotecnologica statunitense fondata nel 2010. Il vaccino, chiamato mRNA-1273, è stato progettato in collaborazione con il National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID), diretto da Anthony Fauci. Il vaccino ha utilizzato l’mRNA modificato con la pseudouridina e ha impiegato nanoparticelle lipidiche come vettori, dopodiché è stato testato in studi clinici su larga scala che hanno coinvolto oltre 30.000 volontari negli Stati Uniti.
I risultati hanno mostrato che i vaccini a mRNA erano sicuri ed efficaci nel prevenire il COVID-19, con un’efficacia del 94,1%. Il vaccino a mRNA è stato in seguito autorizzato per l’uso emergenziale da diversi enti regolatori, tra cui l’FDA negli Stati Uniti, l’EMA nell’Unione Europea e il MHRA nel Regno Unito, e come nel caso precedente, è stato distribuito in milioni di dosi in tutto il mondo, contribuendo a salvare vite umane e a contenere la diffusione del virus.
I vaccini a mRNA di BioNTech/Pfizer e Moderna sono stati i primi vaccini a mRNA approvati per l’uso umano nella storia della medicina, hanno dimostrato la potenza e la versatilità di questa nuova tecnologia, che può essere applicata non solo al COVID-19, ma anche ad altre malattie infettive o croniche. I vaccini a mRNA hanno anche dimostrato la capacità di adattarsi rapidamente alle nuove varianti virali, modificando la sequenza dell’mRNA in base alle mutazioni del virus.
Le scoperte di Karikó e Weissman hanno aperto la strada a una nuova era nella medicina molecolare, in cui l’mRNA può essere usato come una molecola terapeutica per prevenire o curare diverse patologie. Le applicazioni potenziali dell’mRNA modificato sono molteplici: oltre ai vaccini, l’mRNA può essere usato per esprimere proteine mancanti o difettose nei pazienti con malattie genetiche, per stimolare la risposta immunitaria contro il cancro o per modulare le funzioni cellulari.
Per le loro scoperte rivoluzionarie che hanno reso possibile i vaccini a mRNA contro il COVID-19, Karikó e Weissman sono stati insigniti del premio Nobel per la medicina 2023. Il premio è stato annunciato oggi 2 ottobre 2023, dall’Assemblea Nobel dell’Istituto Karolinska di Stoccolma, in Svezia. Il premio consiste in una medaglia d’oro, un diploma e una somma di denaro di 10 milioni di corone svedesi (circa 1 milione di euro).
Karikó e Weissman sono stati accolti con grande entusiasmo e gratitudine da parte della comunità scientifica e della società civile per il loro contributo alla scienza e alla salute umana. Le loro scoperte sono state riconosciute come un esempio di perseveranza, creatività e collaborazione nella ricerca biomedica. Karikó e Weissman hanno dedicato il loro premio a tutti i ricercatori che hanno lavorato sull’mRNA, a tutti i volontari che hanno partecipato agli studi clinici sui vaccini e a tutte le persone che hanno sofferto o perso la vita a causa del COVID-19.
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