I ricercatori dell’Istituto di Biologia Molecolare e Cellulare ASTAR (ASTAR IMCB) hanno identificato le ragioni per cui alcune cellule del tumore al polmone sviluppano un’elevata resistenza ai trattamenti in seguito a mutazioni del gene EGFR, ovvero il recettore del fattore di crescita epidermico.
Meccanismi di resistenza terapeutica nel tumore al polmone con mutazione EGFR
Lo studio ha svelato un meccanismo di sopravvivenza precedentemente ignoto, dimostrando che l’interruzione di tale processo permette di ridurre le dimensioni della massa tumorale nei modelli sperimentali di laboratorio. Il cancro al polmone rappresenta la principale causa di decesso per patologie oncologiche a livello globale e, nel Sud-est asiatico, le mutazioni del gene EGFR interessano una percentuale compresa tra il 40% e il 60% degli adenocarcinomi. Sebbene i farmaci a bersaglio molecolare risultino inizialmente efficaci, la quasi totalità dei pazienti smette progressivamente di rispondere alla terapia.
La comunità scientifica ha cercato a lungo di comprendere la natura della stabilità delle proteine difettose prodotte dall’EGFR mutato. Mentre le proteine fisiologiche vengono regolarmente riciclate attraverso i processi di degradazione, le varianti mutanti persistono nell’organismo molto più a lungo del previsto. Attraverso l’analisi di oltre 21.000 geni, i ricercatori hanno cercato di isolare il fattore che protegge queste proteine dal riciclo cellulare. L’indagine ha rivelato che le cellule cancerose inondano il microambiente circostante di ATP (adenosina trifosfato), una molecola comunemente deputata alla produzione di energia, utilizzandola tuttavia per finalità protettive.
L’eccesso di ATP nell’ambiente extracellulare attiva un recettore specifico denominato P2Y2. Una volta stimolato, questo recettore richiama una proteina partner, l’integrina β1, con l’obiettivo di costituire una vera e propria barriera difensiva attorno all’EGFR mutante. Tale scudo molecolare impedisce la degradazione della proteina difettosa, garantendo alla cellula tumorale una capacità di sopravvivenza e proliferazione superiore. La scoperta di questo legame tra l’energia extracellulare e la stabilità proteica apre nuove prospettive per lo sviluppo di terapie in grado di abbattere le barriere della resistenza farmacologica.
Il meccanismo di elusione del riciclo cellulare
La barriera protettiva formata dal recettore P2Y2 e dall’integrina β1 svolge una funzione determinante nel preservare la vitalità delle cellule cancerose, impedendo alla proteina EGFR difettosa di raggiungere il sistema di degradazione cellulare, comunemente definito come il centro di riciclaggio della cellula. In assenza di questo processo di scomposizione, la proteina protetta permane in uno stato di attività costante, continuando a stimolare incessantemente la proliferazione del tumore.
La validità di tali osservazioni è stata confermata attraverso l’analisi di campioni tissutali provenienti da 29 pazienti affetti da carcinoma polmonare, nei quali è stata riscontrata una presenza significativamente elevata di entrambi i componenti molecolari rispetto ai tessuti sani circostanti. Il dottor Gandhi Boopathy, ricercatore senior presso l’A*STAR IMCB, ha descritto questo fenomeno paragonando il complesso P2Y2-integrina a delle vere e proprie guardie del corpo molecolari istruite per intercettare e bloccare lo smaltimento della proteina mutante.
Un aspetto particolarmente incoraggiante di questa scoperta risiede nella localizzazione del recettore P2Y2 sulla superficie esterna della cellula, una posizione che lo rende un bersaglio farmacologico estremamente accessibile rispetto a componenti situati in profondità nel citoplasma. Le sperimentazioni condotte dal team di ricerca hanno dimostrato che la neutralizzazione di questo sistema protettivo è in grado di arrestare la progressione del cancro in modo radicale. Nello specifico, l’eliminazione del recettore P2Y2 in cellule tumorali precedentemente resistenti ai farmaci ha provocato una scomparsa quasi totale della proteina EGFR mutante, privando il tumore del suo principale motore di crescita.
Oltre alla manipolazione genetica dei recettori, i ricercatori hanno testato con successo il kaempferolo, un composto naturale abbondantemente presente in vegetali quali broccoli e cavolo riccio. Nei modelli di laboratorio che utilizzano tumori polmonari umani resistenti alle terapie convenzionali, la somministrazione quotidiana di questo composto ha determinato una riduzione volumetrica significativa delle masse tumorali nell’arco di ventiquattro giorni.
Un dato di fondamentale importanza clinica riguarda la selettività del trattamento: il kaempferolo ha agito esclusivamente sulle cellule portatrici della mutazione EGFR, senza produrre effetti rilevabili sui tessuti con recettori normali, suggerendo la possibilità di una terapia mirata con un profilo di tossicità estremamente ridotto.
Una strategia combinata contro l’impalcatura tumorale
L’approccio innovativo proposto dal team di ricerca non si limita a contrastare la mutazione genetica in modo isolato, ma punta a smantellare l’intera struttura biochimica che garantisce la stabilità del tumore. Il professor Wanjin Hong, ricercatore principale senior presso l’A*STAR IMCB, sottolinea come l’obiettivo strategico sia colpire l’impalcatura molecolare che protegge l’EGFR mutato.
Questa metodologia offre il potenziale per operare in sinergia con le terapie farmacologiche attuali, agendo non solo per superare la resistenza già consolidata, ma anche per prevenirne l’insorgenza iniziale. Tale scoperta apre una via terapeutica inedita per affrontare i casi clinici in cui i trattamenti convenzionali hanno esaurito la propria efficacia, offrendo nuove possibilità di gestione per i pazienti resistenti ai farmaci.
Lo studio è stato coordinato dal laboratorio del Professor Hong, centro d’eccellenza nella ricerca sui meccanismi di elusione cellulare dei processi di distruzione naturale. Il lavoro ha visto il contributo fondamentale di Yafei Du, in qualità di co-primo autore e dottorando, e rappresenta l’apice di un esteso sforzo collaborativo globale.
La ricerca ha unito le competenze di diverse istituzioni di prestigio, tra cui l’A*STAR, la National University of Singapore e il National Cancer Center Singapore. Il respiro internazionale del progetto è stato ulteriormente garantito dalla partecipazione di partner accademici della China Medical University di Taiwan e del Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille in Francia, confermando l’importanza di un fronte scientifico unito nella lotta contro le patologie oncologiche complesse.
Lo studio è stato pubblicato su Science Advances.
