Un nuovo approccio allo studio della progressione della tubercolosi (TBC) dall’infezione alla malattia ha identificato e trattato le persone a maggior rischio di sviluppare la malattia rispetto agli attuali metodi di test.I ricercatori del National Institute for Health and Care Research (NIHR) Leicester Biomedical Research Center (BRC) sperano che i risultati del loro studio possano aiutare negli sforzi globali volti a ridurre la diffusione della malattia.
I risultati della ricerca sono stati pubblicati su The Lancet Microbe.
Tubercolosi: ecco cosa ha rivelato il nuovo studio
Il dottor Pranabashis Haldar, docente clinico senior di medicina respiratoria presso l’Università di Leicester e ricercatore principale presso il NIHR Leicester BRC, dove è stata condotta la ricerca, ha affermato: “I tassi di tubercolosi nel Regno Unito e nel mondo non stanno diminuendo nonostante la sforzi.
“La tubercolosi è una malattia batterica che provoca danni significativi ai polmoni e può, senza trattamento, essere fatale. Si diffonde tramite aerosol attraverso l’inalazione di goccioline contenenti i batteri. La maggior parte delle persone infette convive con l’infezione e rimane in salute; tuttavia, in una piccola percentuale proporzione, l’infezione non è controllata e può progredire fino a causare la malattia.
“Gli attuali test per l’infezione da tubercolosi utilizzano un test cutaneo o un esame del sangue , chiamato test di rilascio dell’interferone gamma (IGRA) per rilevare una risposta immunitaria all’infezione. Tuttavia, questi test non sono in grado di distinguere tra coloro che sono ad alto o basso rischio di contrarre l’infezione. sviluppare la tubercolosi.
“Un obiettivo importante della ricerca è quello di sviluppare test migliori in grado di identificare il gruppo ad alto rischio, in modo da poter fornire un trattamento più mirato per prevenire lo sviluppo della tubercolosi”.
In questo studio, i ricercatori hanno utilizzato la PET-CT, una forma di imaging altamente sensibile, come un nuovo modo di osservare come progredisce l’infezione e per identificare le persone a maggior rischio di sviluppare la malattia.
Questo approccio ha permesso al team di intraprendere uno studio per valutare un potenziale nuovo esame del sangue per identificare i soggetti a rischio più elevato, senza la necessità di reclutare un’ampia coorte, cosa che può essere impegnativa e molto costosa.
Hanno preso parte venti adulti appartenenti a famiglie di persone in cura per la tubercolosi presso gli ospedali universitari del Leicester NHS Trust.
I partecipanti sono stati sottoposti a radiografia del torace e a un IGRA per individuare l’infezione da tubercolosi. Il gruppo di ricerca ha quindi utilizzato due nuovi metodi per monitorare la progressione della malattia nel corso dell’anno successivo: strumenti di imaging PET-CT e un nuovo esame del sangue.
Il dottor Jee Whang Kim, ricercatore clinico dell’Università di Leicester, che ha condotto lo studio, ha affermato: “Nelle scansioni PET-CT, ai pazienti viene somministrato fluorodeossiglucosio (FDG), un radiotracciante simile al glucosio presente in natura (un tipo di zucchero) che il corpo lo utilizza in modo simile.
“Analizzando le aree in cui viene assorbito il radiotracciante, è possibile identificare le aree del corpo in cui potrebbe succedere qualcosa.
“In questo caso cercavamo prove di un’attività metabolica associata all’infezione da parte dei batteri della TBC che non può essere vista utilizzando una radiografia del torace o dedotta dagli esami del sangue utilizzati nella pratica clinica di routine.
“In linea con quanto noto sulla storia naturale di questa infezione, abbiamo scoperto che l’attività del radiotracciante tendeva ad essere assorbita intorno ai polmoni o nei linfonodi attorno ai polmoni. Abbiamo quindi eseguito una seconda scansione PET-CT dopo tre mesi per verificare se l’infezione stava progredendo o meno. Dove possibile, abbiamo anche prelevato campioni dai siti attivi per verificare la presenza dei batteri della TBC.”
Il secondo nuovo test cercava un nuovo biomarcatore (un cambiamento biologico) nel sangue dei pazienti affetti dall’infezione.
“Ci sono prove di fuga batterica dal punto in cui si verifica l’infezione primaria (i polmoni) durante l’infezione progressiva, e tale fuga potrebbe avvenire nel flusso sanguigno”, ha aggiunto il dottor Jee Whang Kim.
“Fino ad ora, gli studi sono stati limitati dalla difficoltà di rilevare un basso numero di batteri.”
In questo studio, il team ha utilizzato un nuovo test basato su batteriofago chiamato Actifage (sviluppato da PBD Biotech).
I batteriofagi sono virus che infettano le cellule batteriche e sono altamente specifici; con ogni fago che preda un singolo tipo di batteri. Il test Actifage utilizza un batteriofago che attacca i batteri vivi della TBC; rilasciando il DNA batterico che può quindi essere rilevato. Utilizzando questo approccio, è possibile rilevare livelli molto bassi di DNA batterico che altrimenti non potrebbero essere rilevati utilizzando gli strumenti clinici esistenti.
“Volevamo vedere se questo approccio potesse identificare la tubercolosi M metabolicamente attiva e replicante nel sangue di individui che altrimenti sarebbero stati completamente in salute”, ha aggiunto il dottor Jee Whang Kim.
I contatti da 20 TB erano tutti asintomatici con radiografie del torace normali. Sono stati sottoposti a una scansione di base PET-CT e, se era positiva e mostrava attività metabolica che poteva essere campionata, hanno continuato a sottoporsi a una broncoscopia e a un campionamento.
Se la scansione PET-CT di base non mostrava nulla che potesse essere prelevato o se il campionamento era negativo per la tubercolosi, i soggetti venivano monitorati con una seconda PET-CT dopo tre o quattro mesi.
Il dottor Haldar ha affermato: “Dei 20 contatti reclutati per lo studio, uno aveva una radiografia del torace leggermente anomala che è stata rilevata retrospettivamente. Utilizzando gli strumenti e i criteri clinici esistenti, possiamo concludere che solo questa persona potrebbe essere stata identificata durante lo screening di routine dei contatti”. avere, o essere a maggior rischio di sviluppare, la tubercolosi.
“Ma utilizzando la PET-CT abbiamo identificato quattro persone in cui i batteri della tubercolosi potevano essere isolati dalle vie aeree polmonari o dai linfonodi PET-positivi e altre due persone che presentavano cambiamenti progressivi dopo la seconda scansione PET-CT. A tutti e sei i soggetti è stata somministrata la trattamento della tubercolosi e in tutti questi casi.
Un’ulteriore scansione PET-CT tre mesi dopo il completamento del trattamento ha mostrato cambiamenti in via di risoluzione o completamente risolti, supportando ulteriormente la nostra tesi secondo cui i cambiamenti PET-CT erano causati da un’infezione tubercolare metabolicamente attiva”.
“Siamo stati incoraggiati anche dal risultato del test Actifage”, ha aggiunto il dottor Haldar
“Abbiamo riscontrato un’associazione statisticamente significativa tra un test Actifage al basale positivo e il successivo trattamento per caratteristiche ad alto rischio di infezione da tubercolosi. Nel complesso, i risultati di Actiphage sono stati positivi in 12 (60%) partecipanti al basale e positivi in tutti e sei i partecipanti trattati Partecipanti positivi alla PET-CT.
“I nostri risultati sono entusiasmanti per due ragioni. In primo luogo, mostrano che la PET-CT potrebbe essere uno strumento efficace per identificare le persone con infezione da tubercolosi ad alto rischio. Questo può aiutarci a condurre studi per sviluppare nuovi test e valutare nuovi trattamenti, compresi i vaccini in modo più efficiente e a costi inferiori.
“In secondo luogo, i nostri risultati suggeriscono che i batteri della TBC si trovano nel sangue più spesso di quanto si pensasse in precedenza e, cosa importante, la presenza dei batteri nel sangue può essere un indicatore di un’infezione da TBC incontrollata o progressiva.
“Sulla base dei nostri risultati proponiamo che i biomarcatori del sangue volti a rilevare i batteri possano integrare i biomarcatori esistenti della risposta immunitaria dell’ospite per consentire una migliore stratificazione del rischio di tubercolosi in coloro che hanno un’infezione da tubercolosi.”
Il NIHR Leicester BRC fa parte del NIHR ed è ospitato dagli ospedali universitari di Leicester NHS Trust in collaborazione con l’Università di Leicester, l’Università di Loughborough e gli ospedali universitari del Northamptonshire NHS Group.
I ricercatori del Francis Crick Institute, in collaborazione con i collaboratori dell’Università di Leicester, hanno identificato come l’espressione genetica cambia durante le diverse fasi della tubercolosi (TBC), anche subito dopo l’infezione, prima che qualsiasi sintomo sia clinicamente rilevabile.
Questi cambiamenti hanno fornito informazioni sulla risposta immunitaria dell’ospite che potrebbero aiutare lo sviluppo di terapie contro la tubercolosi. Gli importanti risultati potrebbero anche aiutare lo sviluppo di test che aiutino i medici a valutare meglio il rischio che individui con stadi iniziali dell’infezione sviluppino la tubercolosi in futuro e inoltre a monitorare se il trattamento si sta rivelando efficace.
Ogni anno circa 1,5 milioni di persone nel mondo muoiono di tubercolosi, una malattia infettiva che colpisce tutte le età e che è causata dal batterio Mycobacterium tuberculosis. Dopo l’infezione, la maggior parte delle persone rimane sana, con solo il 5-10% delle persone infette che sviluppano la tubercolosi attiva.
Sebbene la tubercolosi sia curabile con farmaci adeguati, il trattamento è tossico e può causare danni significativi. Essere in grado di identificare in modo affidabile se gli individui infetti sono a rischio di sviluppare una malattia attiva aiuterebbe a prendere decisioni cliniche sulla necessità o meno di un trattamento per l’infezione.
In coloro che hanno la tubercolosi, le misure dell’attività della malattia fornite dai cambiamenti dell’espressione genetica del sangue potrebbero aiutare a supportare le decisioni cliniche sulla durata del trattamento.
Nel loro studio, pubblicato sul Journal of Experimental Medicine , i ricercatori hanno seguito un gruppo di 356 contatti familiari di pazienti con tubercolosi infettiva e hanno seguito i contatti a intervalli regolari di tre mesi nel corso di almeno tre anni per determinare se avessero sviluppato la tubercolosi.
I ricercatori del Francis Crick Institute, in collaborazione con i collaboratori dell’Università di Leicester, hanno identificato come l’espressione genetica cambia durante le diverse fasi della tubercolosi (TBC), anche subito dopo l’infezione, prima che qualsiasi sintomo sia clinicamente rilevabile.
Questi cambiamenti hanno fornito informazioni sulla risposta immunitaria dell’ospite che potrebbero aiutare lo sviluppo di terapie contro la tubercolosi. Gli importanti risultati potrebbero anche aiutare lo sviluppo di test che aiutino i medici a valutare meglio il rischio che individui con stadi iniziali dell’infezione sviluppino la tubercolosi in futuro e inoltre a monitorare se il trattamento si sta rivelando efficace.
Ogni anno circa 1,5 milioni di persone nel mondo muoiono di tubercolosi, una malattia infettiva che colpisce tutte le età e che è causata dal batterio Mycobacterium tuberculosis. Dopo l’infezione, la maggior parte delle persone rimane sana, con solo il 5-10% delle persone infette che sviluppano la tubercolosi attiva.
Sebbene la tubercolosi sia curabile con farmaci adeguati, il trattamento è tossico e può causare danni significativi. Essere in grado di identificare in modo affidabile se gli individui infetti sono a rischio di sviluppare una malattia attiva aiuterebbe a prendere decisioni cliniche sulla necessità o meno di un trattamento per l’infezione. In coloro che hanno la tubercolosi, le misure dell’attività della malattia fornite dai cambiamenti dell’espressione genetica del sangue potrebbero aiutare a supportare le decisioni cliniche sulla durata del trattamento.
Nel loro studio, pubblicato sul Journal of Experimental Medicine , i ricercatori hanno seguito un gruppo di 356 contatti familiari di pazienti con tubercolosi infettiva e hanno seguito i contatti a intervalli regolari di tre mesi nel corso di almeno tre anni per determinare se avessero sviluppato la tubercolosi.
Nel corso dello studio, venti di questi contatti familiari hanno sviluppato la tubercolosi e il team ha analizzato come l’espressione genetica nel loro sangue è cambiata nel tempo e durante le diverse fasi della malattia. Gli stadi dell’infezione in questi “progressori” sono stati definiti mediante valutazione clinica e caratterizzazione come:
TBC incipiente: nessun sintomo e nessuna evidenza radiologica o microbiologica di malattia
TBC subclinica: nessun sintomo, ma evidenza radiologica o microbiologica della malattia identificata
TBC clinica: sintomi della malattia segnalati ed evidenza radiologica o microbiologica della malattia identificata
Analizzando l’espressione genetica in campioni di sangue seriali di 14 progressivi e collegandoli allo stadio della malattia, gli scienziati hanno scoperto che l’espressione genetica cambia solo in minima parte rispetto allo stato di salute nella tubercolosi incipiente, con cambiamenti che aumentano nei casi di tubercolosi subclinica e diventano più marcati. pronunciato nella tubercolosi clinica. I cambiamenti erano maggiori in media 30 giorni prima della diagnosi di tubercolosi attiva.
I ricercatori hanno anche analizzato l’espressione genetica in campioni di sangue seriali di pazienti con tubercolosi attiva dall’inizio alla fine del trattamento e hanno identificato differenze nell’espressione genetica correlate alla risposta al trattamento.
Le differenze, presenti prima del trattamento e solo una settimana dopo l’inizio del trattamento, potrebbero costituire la base di nuovi test sui biomarcatori più sensibili rispetto agli strumenti attualmente utilizzati per valutare la risposta al trattamento, offrendo la prospettiva di piani di trattamento personalizzati per i pazienti con TBC in futuro.
Anne O’Garra, autrice principale e leader del gruppo del Laboratorio di immunoregolazione e infezione del Crick, afferma: “Ci sono differenze significative nell’espressione genetica nel sangue man mano che la tubercolosi progredisce e durante il trattamento.
Queste differenze potrebbero essere utilizzate per aiutare a sviluppare biomarcatori, che i medici potrebbero utilizzare come mezzo per vedere quale stadio della malattia ha raggiunto un individuo, nonché per prevedere se e quanto presto la malattia potrebbe attivarsi in individui con tubercolosi incipiente o subclinica. Ciò sarebbe davvero prezioso in quanto potrebbe aiutare con decisioni chiave come quando iniziare il trattamento.
“Per quanto ne so, questo studio è il primo a mettere in relazione i parametri clinici durante la progressione della tubercolosi con i cambiamenti temporali dell’espressione genica del sangue , fornendo informazioni sulla risposta immunitaria in una fase iniziale dopo l’infezione che potrebbe spiegare perché alcuni individui progrediscono verso la malattia e aiutare a dirigere la malattia. future potenziali terapie.”
Tra gli individui che si sono infettati e hanno sviluppato la malattia attiva, nella maggior parte dei casi ciò è avvenuto nel primo o nel secondo anno dopo l’infezione. Ciò suggerisce che in alcuni casi segnalati in cui sembra che la tubercolosi latente sia progredita in tubercolosi attiva dopo molti anni, la malattia potrebbe in realtà essere stata il risultato dell’esposizione e della re-infezione dell’individuo con i batteri, come è comune nei paesi dove il peso della tubercolosi è molto alto.
Il co-autore principale, il dottor Pranab Haldar, dell’Università di Leicester, afferma: “I risultati di questo studio sono molto incoraggianti in quanto indicano che esistono marcatori della risposta immunitaria che possono fornire una misura affidabile e sensibile di quanto sia attiva l’infezione. Questo a sua volta “può dirci il rischio di un individuo di sviluppare la tubercolosi e, se ha la tubercolosi, la traiettoria della sua risposta al trattamento. Attraverso questo lavoro, i marcatori della risposta immunitaria potrebbero supportare in futuro un approccio personalizzato alla gestione dell’intero spettro dell’infezione da Mycobacterium tuberculosis”. ”
I ricercatori continueranno questo lavoro, effettuando ulteriori analisi della risposta delle vie aeree nei contatti familiari affetti da tubercolosi che rimangono sani o progrediscono verso la tubercolosi attiva dopo l’infezione, con l’obiettivo di identificare ulteriori meccanismi di esito della tubercolosi e obiettivi per l’intervento terapeutico.
