Una squadra di esperti ha scoperto che i geni coinvolti nel controllo del sistema immunitario sono fondamentali per lo sviluppo di molteplici segni distintivi della Trisomia 21 o sindrome di Down. I risultati sello studio contribuiscono a un numero crescente di ricerche sull’importante ruolo del sistema immunitario nella comparsa e nella gravità di alcuni degli effetti negativi sulla salute della sindrome di Down, sostenendo l’idea che il ripristino dell’equilibrio immunitario potrebbe aiutare a migliorare la qualità della vita delle persone affette da questa condizione.
I risultati della ricerca sono stati pubblicati sulla rivista scientifica Nature Genetics.
Trisomia 21: ecco cosa ha rivelato il nuovo studio
Le persone con sindrome di Down o trisomia 21, una condizione genetica causata da una copia in più del cromosoma umano 21, hanno sperimentato un notevole aumento dell’aspettativa di vita durante il 20° secolo. All’inizio del 1900, meno del 20% dei neonati con sindrome di Down sopravviveva oltre i 5 anni.
Negli Stati Uniti oggi, oltre il 90% dei bambini con questa condizione vive oltre i 10 anni e ha un’aspettativa di vita di quasi 60 anni . Questi aumenti sono stati probabilmente alimentati da una maggiore inclusione nella società in generale, dall’interruzione dell’istituzionalizzazione nelle strutture psichiatriche e da una migliore assistenza medica.
Nonostante questi progressi, le persone con trisomia 21 sperimentano un aumento del rischio di molte condizioni concomitanti , come difetti cardiaci congeniti, condizioni autoimmuni, disturbi dello spettro autistico e morbo di Alzheimer. D’altra parte, le persone con sindrome di Down tendono ad avere livelli più bassi di ipertensione e alcuni tipi di cancro .
Capire come un cromosoma 21 in più causi questi rischi e resilienze potrebbe far progredire la comprensione collettiva delle principali condizioni mediche che colpiscono anche la popolazione generale. Ad esempio, l’ aumento del rischio di malattia di Alzheimer tra gli adulti con sindrome di Down può essere spiegato in parte dalla presenza di un gene sul cromosoma 21 che porta a una produzione eccessiva delle proteine beta-amiloide e delle placche caratteristiche dell’Alzheimer.
I geni identificati dai ricercatori, che codificano i cosiddetti recettori dell’interferone, sono una parte importante della difesa antivirale del sistema immunitario. Questi geni consentono alle nostre cellule di riconoscere un insieme di proteine chiamate interferoni, che le cellule infette da virus producono per avvisare le cellule ancora non infette intorno a loro della presenza di un virus durante un’infezione.
Mentre gli interferoni innescano una risposta immunitaria benefica contro le infezioni virali, l’iperattività cronica dell’interferone potrebbe avere effetti dannosi. È noto che troppa segnalazione dell’interferone è dannosa in condizioni mediche come il lupus eritematoso sistemico , un gruppo di malattie genetiche note come interferonopatie e COVID-19 grave .
In particolare, quattro dei sei geni del recettore dell’interferone umano si trovano sul cromosoma 2. La maggior parte delle persone ha solo due copie di ciascun cromosoma e quindi avrebbe solo due copie di questi geni. Poiché le persone con trisomia 21 hanno tre copie del cromosoma 21, hanno anche tre copie dei geni del recettore dell’interferone su di esso. Ciò contribuisce alla sovrapproduzione di recettori dell’interferone osservati in quelli con trisomia 21.
Il team di studiosi voleva sapere se questa copia extra dei geni del recettore dell’interferone , rispetto ai circa 200 altri geni situati sul cromosoma 21, contribuisce alle caratteristiche della sindrome di Down. Per fare questo, la squadra di scienziati ha utilizzato un modello murino con trisomia 21.
In questo modello di topo, un’ampia regione del suo genoma, equivalente a un’ampia porzione del cromosoma 21 umano, viene triplicata per riprodurre molte caratteristiche della trisomia 21.
Utilizzando la tecnologia di editing genetico CRISPR, gli esperti hanno ridotto il numero di geni del recettore dell’interferone da tre ai tipici due, lasciando intatti tutti gli altri geni triplicati. Gli scienziati hanno scoperto che la correzione del numero di geni del recettore dell’interferone ha ridotto significativamente i modelli di espressione genica anormale su più tipi di tessuto, sia durante lo sviluppo embrionale che nei topi adulti.
Questi topi avevano anche risposte immunitarie più regolate, uno sviluppo cardiaco normale, ritardi di sviluppo ridotti, migliori prestazioni nella memoria e nei compiti di apprendimento e persino una morfologia cranica e facciale più tipica. Nel complesso, i risultati ottenuti hanno suggerito che la triplicazione dei geni del recettore dell’interferone può causare una serie di tratti chiave della trisomia 21.
La ricerca ha indicato che molti aspetti della sindrome di Down, anche se non tutti, possono essere associati all’iperattività della risposta all’interferone del sistema immunitario. Supporta anche la possibilità di utilizzare farmaci che attenuano questa risposta per trattare alcuni degli effetti negativi sulla salute della trisomia 21.
Il team di ricercatori sta attualmente conducendo due studi clinici per testare la sicurezza e l’efficacia di uno di questi farmaci, il tofacitinib (Xeljanz) . Questo farmaco appartiene a una classe di farmaci noti come inibitori JAK usati per trattare le condizioni autoinfiammatorie.
Uno studio si concentra sulle condizioni autoimmuni della pelle più comuni nella trisomia 21. Il secondo studio si concentra sul disturbo da regressione della sindrome di Down , o DSRD, una condizione neurologica rara ma devastante che può provocare perdita della parola, interruzioni del sonno, difficoltà di movimento e allucinazioni. Ci sono prove che suggeriscono che un sottogruppo di casi di DSRD possa essere causato da una disregolazione immunitaria che interessa il cervello.
I risultati dello studio supportano anche ulteriori indagini sugli effetti dell’iperattività dell’interferone sullo sviluppo fetale più in generale. Due dei tratti chiave della trisomia 21 che sono stati scoperti dai ricercatori erano influenzati dalla triplicazione dei recettori dell’interferone – malattie cardiache congenite e forma del cranio e del viso – si sviluppano nell’utero.
Una migliore comprensione della sindrome di Down e interventi precoci possono aumentare notevolmente la qualità della vita di bambini e adulti con questa condizione e aiutarli a vivere una vita appagante.
Ogni persona con trisomia 21 è un individuo: i problemi intellettuali e di sviluppo possono essere lievi, moderati o gravi. Alcune persone sono sane mentre altre hanno problemi di salute significativi come gravi difetti cardiaci. I bambini e gli adulti con sindrome di Down hanno caratteristiche facciali distinte. Sebbene non tutte le persone con sindrome di Down abbiano le stesse caratteristiche, alcune delle caratteristiche più comuni includono:
Viso appiattito
Testa piccola
Collo corto
Lingua sporgente
Palpebre inclinate verso l’alto (rime palpebrali)
Orecchie di forma insolita o piccole
Scarso tono muscolare
Mani larghe e corte con una sola piega nel palmo
Dita relativamente corte e mani e piedi piccoli
Flessibilità eccessiva
Piccole macchie bianche sulla parte colorata (iride) dell’occhio chiamate macchie di Brushfield
Bassa statura
I neonati con trisomia 21 possono essere di taglia media, ma in genere crescono lentamente e rimangono più bassi degli altri bambini della stessa età. La maggior parte dei bambini con sindrome di Down ha un deterioramento cognitivo da lieve a moderato. Il linguaggio è ritardato e la memoria sia a breve che a lungo termine ne risente.
Le cellule umane normalmente contengono 23 paia di cromosomi. Un cromosoma in ogni coppia viene da tuo padre, l’altro da tua madre.La trisomia 21 si verifica quando si verifica una divisione cellulare anormale che coinvolge il cromosoma 21. Queste anomalie della divisione cellulare si traducono in un cromosoma 21 parziale o completo in più. Questo materiale genetico extra è responsabile delle caratteristiche e dei problemi di sviluppo della sindrome di Down. Ognuna delle tre variazioni genetiche può causare la sindrome di Down:
Trisomia 21. Circa il 95% delle volte, la sindrome di Down è causata dalla trisomia 21: la persona ha tre copie del cromosoma 21, invece delle solite due copie, in tutte le cellule. Ciò è causato da una divisione cellulare anormale durante lo sviluppo dello spermatozoo o della cellula uovo.
Sindrome di Down del mosaico. In questa rara forma di sindrome di Down, una persona ha solo alcune cellule con una copia extra del cromosoma 21. Questo mosaico di cellule normali e anormali è causato da una divisione cellulare anomala dopo la fecondazione.
Sindrome di Down da traslocazione. La sindrome di Down può verificarsi anche quando una porzione del cromosoma 21 si attacca (traslocata) su un altro cromosoma, prima o al momento del concepimento. Questi bambini hanno le solite due copie del cromosoma 21, ma hanno anche materiale genetico aggiuntivo dal cromosoma 21 attaccato a un altro cromosoma.
Non sono noti fattori comportamentali o ambientali che causano la sindrome di Down. La maggior parte delle volte, la trisomia 21 non è ereditaria ma è causata da un errore nella divisione cellulare durante lo sviluppo iniziale del feto. La sindrome da traslocazione di Down può essere trasmessa da genitore a figlio. Tuttavia, solo il 3-4% circa dei bambini con sindrome di Down ha una traslocazione e solo alcuni di loro l’hanno ereditata da uno dei genitori.
Quando le traslocazioni bilanciate vengono ereditate, la madre o il padre hanno del materiale genetico riorganizzato dal cromosoma 21 su un altro cromosoma, ma nessun materiale genetico extra. Ciò significa che lui o lei non ha segni o sintomi della sindrome di Down, ma può trasmettere una traslocazione squilibrata ai bambini, causando la sindrome di Down nei bambini.
Alcuni genitori hanno un rischio maggiore di avere un bambino con la trisomia 21. I fattori di rischio includono:
Età materna avanzata. Le possibilità di una donna di dare alla luce un bambino con sindrome di Down aumentano con l’età perché le uova più vecchie hanno un rischio maggiore di divisione cromosomica impropria. Il rischio di una donna di concepire un bambino con sindrome di Down aumenta dopo i 35 anni. Tuttavia, la maggior parte dei bambini con sindrome di Down nasce da donne sotto i 35 anni perché le donne più giovani hanno molti più bambini.
Essere portatori della traslocazione genetica per la sindrome di Down. Sia gli uomini che le donne possono trasmettere la traslocazione genetica per la sindrome di Down ai propri figli.
Aver avuto un figlio con la sindrome di Down. I genitori che hanno un figlio con sindrome di Down e i genitori che hanno una traslocazione hanno un rischio maggiore di avere un altro figlio con sindrome di Down. Un consulente genetico può aiutare i genitori a valutare il rischio di avere un secondo figlio con trisomia 21.
Le persone con trisomia 21 possono avere una varietà di complicazioni, alcune delle quali diventano più importanti man mano che invecchiano. Queste complicazioni possono includere:
Difetti cardiaci. Circa la metà dei bambini con sindrome di Down nasce con qualche tipo di difetto cardiaco congenito. Questi problemi cardiaci possono essere pericolosi per la vita e possono richiedere un intervento chirurgico nella prima infanzia.
Difetti gastrointestinali (GI). Le anomalie gastrointestinali si verificano in alcuni bambini con sindrome di Down e possono includere anomalie dell’intestino, dell’esofago, della trachea e dell’ano. Il rischio di sviluppare problemi digestivi, come blocco gastrointestinale, bruciore di stomaco (reflusso gastroesofageo) o celiachia, può essere aumentato.
Disturbi immunitari. A causa delle anomalie del loro sistema immunitario, le persone con sindrome di Down sono maggiormente a rischio di sviluppare malattie autoimmuni, alcune forme di cancro e malattie infettive, come la polmonite.
Apnea notturna. A causa dei cambiamenti dei tessuti molli e dello scheletro che portano all’ostruzione delle loro vie aeree, i bambini e gli adulti con sindrome di Down sono maggiormente a rischio di apnea ostruttiva del sonno.
Obesità. Le persone con sindrome di Down hanno una maggiore tendenza ad essere obese rispetto alla popolazione generale.
Problemi alla colonna vertebrale. Alcune persone con sindrome di Down possono avere un disallineamento delle prime due vertebre del collo (instabilità atlo-assiale). Questa condizione li mette a rischio di gravi lesioni al midollo spinale a causa della sovraestensione del collo.
Leucemia. I bambini con sindrome di Down hanno un aumentato rischio di leucemia.
Demenza. Le persone con sindrome di Down hanno un rischio notevolmente aumentato di demenza: segni e sintomi possono iniziare intorno ai 50 anni. Avere la sindrome di Down aumenta anche il rischio di sviluppare il morbo di Alzheimer.
Altri problemi. La sindrome di Down può anche essere associata ad altre condizioni di salute, inclusi problemi endocrini, problemi dentali, convulsioni, infezioni dell’orecchio e problemi di udito e vista.
Per le persone con trisomia 21, ottenere cure mediche di routine e trattare i problemi quando necessario può aiutare a mantenere uno stile di vita sano. La durata della vita è aumentata notevolmente per le persone con sindrome di Down. Oggi, una persona con sindrome di Down può aspettarsi di vivere più di 60 anni, a seconda della gravità dei problemi di salute.
Non c’è modo di prevenire la sindrome di Down. Se sei ad alto rischio di avere un figlio con sindrome di Down o hai già un figlio con sindrome di Down, potresti consultare un consulente genetico prima di rimanere incinta.
Un consulente genetico può aiutarti a capire le tue possibilità di avere un figlio con la sindrome di Down. Lui o lei può anche spiegare i test prenatali disponibili e aiutare a spiegare i pro ei contro dei test.
L’American College of Obstetricians and Gynecologists raccomanda di offrire l’opzione di test di screening e test diagnostici per la sindrome di Down a tutte le donne in gravidanza, indipendentemente dall’età.
I test di screening possono indicare la probabilità o le possibilità che una madre stia portando in grembo un bambino con sindrome di Down. Ma questi test non possono dire con certezza o diagnosticare se il bambino ha la sindrome di Down.
I test diagnostici possono identificare o diagnosticare se il tuo bambino ha la sindrome di Down.
Lo screening per la trisomia 21 è offerto come parte di routine delle cure prenatali. Sebbene i test di screening possano solo identificare il rischio di portare un bambino con la sindrome di Down, possono aiutarti a prendere decisioni su test diagnostici più specifici.
I test di screening includono il test combinato del primo trimestre e il test di screening integrato.Il test combinato del primo trimestre, che viene eseguito in due fasi, include:
Esame del sangue. Questo esame del sangue misura i livelli della proteina plasmatica A associata alla gravidanza (PAPP-A) e dell’ormone della gravidanza noto come gonadotropina corionica umana (HCG). Livelli anormali di PAPP-A e HCG possono indicare un problema con il bambino.
Test di translucenza nucale. Durante questo test, viene utilizzata un’ecografia per misurare un’area specifica sulla parte posteriore del collo del bambino. Questo è noto come test di screening della traslucenza nucale. Quando sono presenti anomalie, più fluido del solito tende a raccogliersi in questo tessuto del collo.
Il test di screening integrato viene eseguito in due parti durante il primo e il secondo trimestre di gravidanza. I risultati vengono combinati per stimare il rischio che il tuo bambino abbia la sindrome di Down.
Primo trimestre. La prima parte include un esame del sangue per misurare la PAPP-A e un’ecografia per misurare la translucenza nucale.
Secondo trimestre. Lo schermo quad misura il livello ematico di quattro sostanze associate alla gravidanza: alfa fetoproteina, estriolo, HCG e inibina A.
I test diagnostici che possono identificare la sindrome di Down includono:
Prelievo dei villi coriali (CVS). In CVS, le cellule vengono prelevate dalla placenta e utilizzate per analizzare i cromosomi fetali. Questo test viene in genere eseguito nel primo trimestre, tra le 10 e le 13 settimane di gravidanza. Il rischio di perdita di gravidanza (aborto spontaneo) da un CVS è molto basso.
Amniocentesi. Un campione del liquido amniotico che circonda il feto viene prelevato attraverso un ago inserito nell’utero della madre. Questo campione viene quindi utilizzato per analizzare i cromosomi del feto. I medici di solito eseguono questo test nel secondo trimestre, dopo 15 settimane di gravidanza. Questo test comporta anche un rischio molto basso di aborto spontaneo.
La diagnosi genetica preimpianto è un’opzione per le coppie sottoposte a fecondazione in vitro che sono a maggior rischio di trasmettere determinate condizioni genetiche. L’embrione viene testato per anomalie genetiche prima di essere impiantato nell’utero.
Dopo la nascita, la diagnosi iniziale di trisomia 21 si basa spesso sull’aspetto del bambino. Ma le caratteristiche associate alla sindrome di Down possono essere trovate nei bambini senza sindrome di Down, quindi il tuo medico probabilmente ordinerà un test chiamato cariotipo cromosomico per confermare la diagnosi. Utilizzando un campione di sangue, questo test analizza i cromosomi di tuo figlio. Se c’è un cromosoma 21 in più in tutte o in alcune cellule, la diagnosi è sindrome di Down.
