In uno studio pubblicato su Nature Medicine sul trapianto d’organi, un team interdisciplinare di ricercatori del Westmead Institute for Medical Research (WIMR) e del Sydney Precision Data Science Center dell’Università di Sydney hanno, per la prima volta, identificato biomarcatori molecolari per il rigetto dei trapianti che sono comune a tutti i principali organi trapiantati: cuore, polmoni, fegato e reni.
Il rischio di rigetto del trapianto
Questo progresso significativo guidato da Harry Robertson, un Ph.D. studente dell’Università di Sydney e aspirante bioinformatico al WIMR, utilizza l’apprendimento automatico per prevedere i risultati dei trapianti con una precisione senza precedenti.
Robertson ha affermato: “La nostra ricerca indica che esistono percorsi molecolari sottostanti coinvolti nel rigetto d’organo che sono coerenti in diversi organi solidi. Questa scoperta è fondamentale in quanto ci consente di sviluppare strategie per aumentare i tassi di successo di tutti i trapianti”.
Lavorando insieme, il team ha creato il Pan-organ ResOurce for Molecular Allograft Dysfunction (PROMAD), un atlante molecolare composto da oltre 12.000 campioni di pazienti provenienti da tutto il mondo. Questo atlante consentirà ai ricercatori di interagire con i dati sui trapianti precedentemente inaccessibili a molti ricercatori e incoraggerà la collaborazione globale.
Robertson ha aggiunto: “Questo atlante ha portato allo sviluppo di una prova di principio per un esame del sangue universale in grado di prevedere la probabilità di rigetto del trapianto prima che si verifichi, stabilendo potenzialmente un nuovo standard nella medicina di precisione e migliorando i risultati per i riceventi di trapianto in tutto il mondo”.
La professoressa Natasha Rogers, vicedirettrice del Centro per i trapianti e la ricerca renale del WIMR e autrice senior dello studio, ha evidenziato le applicazioni pratiche dei risultati. Ha detto: “Stiamo ora testando un esame del sangue in laboratorio che potrebbe presto consentire ai medici di prevedere e prevenire il rigetto d’organo. Oltre a ciò, i nostri risultati gettano le basi per applicare queste strategie ad altre forme di trapianto e persino ad altre malattie”.
Il professore associato Ellis Patrick, autore senior e bioinformatico sia del WIMR che del Sydney Precision Data Science Centre, ha sottolineato il potenziale futuro di questa ricerca. Ha affermato: “Ho visto i ricercatori all’inizio della carriera acquisire sempre più fiducia nell’analisi di grandi quantità di dati. Aiutando questi ricercatori ad accedere ai dati, sono fiducioso che assisteremo a un’ondata di nuove ricerche che arricchiranno la nostra comprensione del trapianto di organi”. .”
I promettenti risultati di questo studio non sono solo una testimonianza dello sforzo collaborativo della comunità di ricerca internazionale, ma anche un faro di speranza per milioni di persone in attesa di trapianti salvavita.
“Questo studio è un esempio perfetto di come la medicina di precisione possa avere un impatto significativo sulle pratiche cliniche integrando dati globali a vantaggio dei singoli pazienti”, ha aggiunto il professor Rogers.
La fase successiva della ricerca si concentrerà sull’estensione di questi risultati ad altri tipi di trapianti e sul proseguimento del perfezionamento dei modelli predittivi utilizzati nello studio.
Gli anticorpi possono predire il rischio di rigetto dei trapianti
Secondo uno studio pubblicato su PLOS Medicine, la presenza di alcuni anticorpi nei pazienti può suggerire un rischio più elevato di rigetto del trapianto in più tipi di organi, tra cui rene, fegato, cuore e polmoni.
“Il campo dei trapianti trarrà vantaggio da questo studio poiché sarà in grado di determinare meglio il rischio di rigetto in alcuni pazienti sottoposti a trapianto “, ha affermato il coautore John Friedewald, MD, professore di Medicina presso la Divisione di Nefrologia e Ipertensione e di Chirurgia presso l’Università di Los Angeles. Divisione dei trapianti di organi.
Nonostante le terapie immunosoppressive, il rigetto degli organi rimane una sfida significativa nel campo dei trapianti, con migliaia di organi trapiantati che falliscono ogni anno.
In studi precedenti, un gruppo di anticorpi chiamati anticorpi specifici del donatore di antigene leucocitario umano (anti-HLA DSA) è stato sempre più riconosciuto come un importante contributo al rigetto e al fallimento a lungo termine degli organi trapiantati, in particolare dei reni. Tuttavia, non è chiaro se i DSA anti-HLA siano associati a scarsi risultati nei trapianti in modo coerente in tutte le popolazioni di pazienti e in più tipi di organi.
Nel presente studio, i ricercatori hanno eseguito una meta-analisi di 37 pubblicazioni, che includevano dati provenienti da quasi 8.000 pazienti che avevano ricevuto trapianti di rene, fegato, cuore o polmone.
Gli scienziati hanno scoperto che i riceventi di organi con DSA anti-HLA circolanti che attivavano il complemento avevano un rischio tre volte maggiore di perdita di trapianto a lungo termine , rispetto ai pazienti senza DSA anti-HLA o con quei DSA anti-HLA considerati non-complemento. -attivare. Oltre alla sopravvivenza, gli anticorpi erano anche associati ad un aumento del rischio di rigetto d’organo.
I risultati erano coerenti tra tutti i tipi di organi e tra diversi test e tempi di valutazione.
Nel complesso, i risultati suggeriscono che i DSA anti-HLA che attivano il complemento potrebbero potenzialmente fungere da biomarcatore per stratificare il rischio di rigetto e fallimento dell’organo nei pazienti sottoposti a trapianto.
“L’implicazione clinica sarà una migliore selezione dei donatori e un migliore monitoraggio delle persone che necessitano di un trapianto e dopo il trapianto”, ha affermato Friedewald.
Gli autori sottolineano inoltre che sono necessarie ulteriori ricerche per verificare se gli anticorpi potrebbero anche rappresentare una via per interventi terapeutici. “Alla fine, questo potrebbe portare a protocolli di trattamento migliori per il rigetto”, ha detto Friedewald.
Comprendere l’interazione del sistema immunitario per migliorare il successo dei trapianti di organi
Una rara opportunità di analizzare sia campioni di sangue che di tessuti provenienti da pazienti sottoposti a trapianto umano ha consentito ai ricercatori di immunologia del Babraham Institute di individuare il modo in cui agisce un farmaco immunosoppressore per prevenire la produzione di anticorpi contro il tessuto trapiantato.
Questa comprensione, acquisita attraverso la collaborazione con gli immunologi della ricerca sui trapianti di Oxford, potrebbe portare a modi migliori per identificare i riceventi di trapianto a rischio di rigetto e trattare le malattie autoimmuni.
Come descritto in un articolo pubblicato oggi, i ricercatori hanno valutato l’effetto del trattamento con un farmaco immunosoppressore chiamato tacrolimus su un tipo di cellule immunitarie chiamate cellule T helper follicolari (Tfh). Queste cellule sono fondamentali per la produzione di anticorpi e sono un bersaglio di strategie terapeutiche per gestire gli anticorpi distruttivi indesiderati, ad esempio nelle malattie autoimmuni o nei trapianti di organi.
Sono stati analizzati campioni di sangue e linfonodi di 61 pazienti sottoposti a trapianto di rene , alcuni dei quali erano stati trattati con tacrolimus prima dell’operazione di trapianto. L’utilizzo di campioni sia di sangue che di linfonodi ha consentito il confronto delle cellule immunitarie circolanti con le loro controparti residenti nei linfonodi.
I ricercatori hanno identificato che il tacrolimus riduceva specificamente il numero sia delle cellule Tfh circolanti che delle cellule Tfh presenti nei linfonodi. Confermare ciò è importante per monitorare i riceventi dei donatori dopo il trapianto, che può essere effettuato solo utilizzando campioni di sangue. Ci si aspetterebbe che un numero ridotto di cellule Tfh nel complesso sia correlato alla soppressione del rigetto dell’organo, mentre un numero elevato di cellule Tfh sarebbe indicativo di una risposta immunitaria che potrebbe causare danni all’organo.
Il leader del gruppo del Babraham Institute e coautore senior, la Dott.ssa Michelle Linterman, ha dichiarato: “Ora abbiamo identificato il tacrolimus come un farmaco che può inibire le cellule T helper follicolari e ridurre la formazione di anticorpi, ciò suggerisce che possiamo usare questo farmaco come un modo per trattare le condizioni in cui l’azione delle cellule T helper follicolari è una causa di fondo della malattia”.
Questi risultati identificano la rilevanza diagnostica dell’utilizzo delle cellule Tfh come biomarcatore per valutare lo stato di immunosoppressione dei riceventi di organi. Indicano gli sviluppi nella cura dei pazienti in base allo stato del loro sistema immunitario, fornendo un quadro più accurato di quanto consentito dagli attuali metodi di monitoraggio dei livelli di farmaci immunosoppressori nel corpo.
I biomarcatori possono aiutare a guidare il trattamento immunosoppressivo dopo i trapianti di organi
I biomarcatori scoperti di recente potrebbero fornire nuovi preziosi approcci per monitorare la terapia farmacologica immunosoppressiva nei pazienti sottoposti a trapianto d’organo, con la possibilità che una terapia personalizzata riduca il rigetto dell’organo e minimizzi gli effetti collaterali, secondo un articolo speciale pubblicato nel numero di aprile di Therapeutic Drug Monitoring , rivista ufficiale di l’Associazione Internazionale per il Monitoraggio dei Farmaci Terapeutici e la Tossicologia Clinica.
“I biomarcatori dovrebbero aiutare ad adattare la terapia immunosoppressiva alle esigenze del singolo paziente”, secondo la revisione di un comitato di esperti internazionale. La “Dichiarazione di consenso di Barcellona” iniziale comprende una serie preliminare di test raccomandati da utilizzare nella gestione dei farmaci immunosoppressori basati su biomarcatori dopo il trapianto di organi . L’autore principale è Mercè Brunet, PhD, dell’Hospital Clinico de Barcelona.
Un gruppo di 19 esperti internazionali ha esaminato e analizzato i dati disponibili su vari tipi di biomarcatori da utilizzare nel monitoraggio della terapia immunosoppressiva dopo il trapianto di organi. I riceventi un trapianto necessitano di farmaci immunosoppressori per tutta la vita per impedire al loro sistema immunitario di rigettare l’organo trapiantato.
“Con gli attuali regimi terapeutici, una percentuale relativamente elevata di riceventi trapianti sperimenta una sotto-immunosoppressione o un’eccessiva immunosoppressione”, spiegano il dottor Brunet e i coautori.
Se l’immunosoppressione è insufficiente, potrebbe esserci un aumento del rischio di rigetto del trapianto; se è troppo, possono svilupparsi infezioni o altri effetti collaterali. Attualmente, il dosaggio dei farmaci immunosoppressori è guidato principalmente dagli effetti collaterali o dalla misurazione dei livelli del farmaco nel sangue del paziente.
Negli ultimi dieci anni, la ricerca ha identificato diversi biomarcatori promettenti per valutare l’attività del sistema immunitario anti-trapianto. Queste scoperte aumentano la possibilità di personalizzare il trattamento immunosoppressivo per il singolo paziente, sulla base di fattori genetici, clinici o di altro tipo.
Sulla base delle migliori ricerche disponibili e del parere degli esperti, il comitato di esperti ha cercato di identificare biomarcatori con “utilità clinica documentata” nell’individualizzare la terapia immunosoppressiva dopo il trapianto d’organo. Il documento risultante include dichiarazioni di consenso su quattro principali categorie di biomarcatori:
Biomarcatori per valutare il rischio di rigetto. Alcuni biomarcatori sembrano utili nel predire il rischio di rigetto d’organo. Questi includono proteine note come citochine con importanti funzioni immunitarie, come l’interferone gamma o l’interleuchina-2. Anche le misurazioni di un sottoinsieme chiave di cellule immunitarie, chiamate cellule T regolatorie (Tregs), possono aiutare a valutare il rischio di rigetto.
Biomarcatori della risposta individuale agli immunosoppressori. Altri biomarcatori possono riflettere differenze individuali nella risposta a farmaci specifici. Ad esempio, l’espressione genica regolata da NFAT può riflettere differenze nella suscettibilità a un’importante categoria di farmaci immunosoppressori (inibitori della calcineurina), consentendo eventualmente l’uso di una dose inferiore in alcuni pazienti.
Marcatori farmacogenetici. Alcune varianti genetiche possono anche influenzare la risposta ai farmaci immunosoppressori . Ad esempio, il tipo di gene CYP3A5 può influenzare la dose necessaria di tacrolimus, uno dei principali farmaci utilizzati per prevenire il rigetto del trapianto.
Biomarcatori di disfunzione e lesione del trapianto. Altri biomarcatori possono fornire informazioni utili sulla funzionalità dell’organo trapiantato. Ad esempio, la chemochina CXL-10, misurata nelle urine, può aiutare a valutare la funzione del trapianto di rene a breve e lungo termine, mentre la misurazione del DNA libero da cellule dell’organo trapiantato può riflettere la presenza di lesioni del trapianto.
Sebbene nessun singolo test possa riflettere tutte le complessità associate al trapianto di organi, un “pannello completo di biomarcatori distinti” può essere utile nel monitorare e personalizzare il trattamento farmacologico immunosoppressore, ritengono il dottor Brunet e colleghi. Propongono un pannello preliminare di biomarcatori, estratti da ciascuna categoria, che sono attualmente in fase di valutazione in ampi studi clinici.
La Dichiarazione di Consenso di Barcellona affronta inoltre considerazioni chiave per i laboratori che introducono nuovi biomarcatori e raccomanda i prossimi passi nella ricerca sui biomarcatori. I membri del comitato di esperti delineano le misure che intraprenderanno per ottimizzare l’analisi dei biomarcatori discussi, compresi aggiornamenti regolari per garantire che le raccomandazioni riflettano le ultime ricerche e la pratica clinica nella terapia immunosoppressiva guidata dai biomarcatori.
