In un primo studio clinico al mondo, una ricerca multicentrica del Lawson Health Research Institute, del Centre hospitalier de l’Université de Montréal (CHUM) e del Jewish General Hospital (JGH) ha dimostrato che i trapianti fecali (FMT) da donatori sani sono sicuri e promettono di migliorare la risposta all’immunoterapia nei pazienti con melanoma avanzato.
I risultati dello studio sono stati pubblicati sulla rivista scientifica Nature Medicine.
Trapianti fecali: ecco i benefici
I farmaci immunoterapici stimolano il sistema immunitario di una persona ad attaccare e distruggere il cancro. Sebbene possano migliorare significativamente i risultati di sopravvivenza in quelli con melanoma, sono efficaci solo nel 40-50% dei pazienti. Ricerche preliminari hanno suggerito che il microbioma umano, la variegata collezione di microbi nel nostro corpo, può svolgere un ruolo nella risposta o meno di un paziente.
“In questo studio, abbiamo mirato a migliorare la risposta dei pazienti con melanoma all’immunoterapia migliorando la salute del loro microbioma attraverso trapianti fecali “, afferma il dott. John Lenehan, medico oncologo presso il London Health Sciences Centre (LHSC) London Regional Cancer Program (LRCP) , Scienziato Associato presso Lawson e Professore Associato presso il Dipartimento di Oncologia presso la Schulich School of Medicine & Dentistry della Western University.
I trapianti fecali comportano la raccolta delle feci da un donatore sano, lo screening e la preparazione in laboratorio e il trapianto al paziente. L’obiettivo è trapiantare il microbioma del donatore in modo che i batteri sani prosperino nell’intestino del paziente.
“La connessione tra il microbioma, il sistema immunitario e il trattamento del cancro è un campo scientifico in crescita”, spiega il dott. Saman Maleki, scienziato presso Lawson e LHSC’s LRCP, assistente professore nei dipartimenti di oncologia, patologia e medicina di laboratorio e medicina di Schulich Medicine Biofisica e ricercatore senior dello studio. “Questo studio mirava a sfruttare i microbi per migliorare i risultati per i pazienti con melanoma”.
Lo studio di fase I ha incluso 20 pazienti con melanoma reclutati da LHSC, CHUM e Jewish General Hospital. Ai pazienti sono state somministrate circa 40 capsule di trapianti fecali per via orale durante una singola sessione, una settimana prima di iniziare il trattamento immunoterapico.
Lo studio ha scoperto che la combinazione dei trapianti fecali con l’immunoterapia è sicura per i pazienti, che è l’obiettivo principale di uno studio di fase I (chiamato anche “sperimentazioni di sicurezza”). Lo studio ha anche rilevato che il 65% dei pazienti che hanno mantenuto il microbioma dei donatori ha avuto una risposta clinica al trattamento combinato. Cinque pazienti hanno manifestato eventi avversi talvolta associati all’immunoterapia e hanno interrotto il trattamento.
“Abbiamo raggiunto un plateau nel trattamento del melanoma con l’immunoterapia, ma il microbioma ha il potenziale per essere un cambio di paradigma”, afferma il dott. Bertrand Routy, oncologo e direttore del Microbiome Center del CHUM. “Questo studio pone il Canada in prima linea nella ricerca sul microbioma, dimostrando che possiamo migliorare in modo sicuro la risposta dei pazienti all’immunoterapia attraverso i trapianti fecali”.
“Questi risultati entusiasmanti si aggiungono a un elenco in rapida crescita di pubblicazioni che suggeriscono che il targeting del microbioma può fornire un importante progresso nell’uso dell’immunoterapia per i nostri pazienti affetti da cancro”, aggiunge il dott. Wilson H. Miller Jr. del JGH e professore nel Dipartimenti di Medicina e Oncologia presso la McGill University.
Lo studio è unico per la sua somministrazione di trapianti fecali (da donatori sani) in forma di capsule a malati di cancro, una tecnica sperimentata a Londra dal Dr. Michael Silverman, Lawson Scientist, Chair of Infectious Diseases presso Schulich Medicine e Medical Director of Infectious Medicine Programma di cura delle malattie presso il St. Joseph’s Health Care di Londra.
“Il nostro gruppo esegue trapianti fecali da 20 anni, trovando inizialmente successo nel trattamento delle infezioni da C. difficile. Questo ci ha permesso di perfezionare i nostri metodi e fornire un tasso eccezionalmente alto di sopravvivenza dei microbi del donatore nell’intestino del ricevente con una sola dose, ” dice il dottor Silverman. “I nostri dati suggeriscono che almeno parte del successo che stiamo riscontrando nei pazienti con melanoma è correlato all’efficacia delle capsule”.
Il team ha già avviato un più ampio studio di fase II che coinvolge i centri dell’Ontario e del Quebec. I ricercatori di Lawson stanno anche studiando il potenziale dei trapianti fecali nel trattamento di altri tumori, tra cui il carcinoma a cellule renali, il cancro al pancreas e il cancro ai polmoni, nonché l’HIV e l’artrite reumatoide.
Un altra ricerca del Lawson Health Research Institute e della Western University suggerisce che i trapianti fecali potrebbero essere usati come trattamento per la steatosi epatica non alcolica (NAFLD).
Lo studio controllato randomizzato pubblicato sull’American Journal of Gastroenterology ha rilevato che i trapianti fecali nei pazienti con NAFLD comportano una riduzione della facilità con cui i patogeni e altre molecole indesiderate passano attraverso l’intestino umano e entrano in circolazione, nota come permeabilità intestinale. I risultati potrebbero avere implicazioni per il trattamento di numerose condizioni tra cui la sindrome metabolica e le malattie autoimmuni.
” La permeabilità intestinale svolge un ruolo nello sviluppo della sindrome metabolica, che è una delle principali cause di malattie coronariche e cerebrovascolari. È stata anche associata a malattie autoimmuni come la sclerosi multipla (SM), l’artrite reumatoide, il lupus sistemico e il diabete di tipo 1″, spiega Dr. Michael Silverman, scienziato associato presso Lawson e professore presso la Western’s Schulich School of Medicine & Dentistry.
Molti pazienti affetti da NAFLD hanno una maggiore permeabilità intestinale che innesca infiammazione, aumento del grasso nel fegato, insulino-resistenza e livelli elevati di trigliceridi nel sangue. Si pensa che il microbioma umano , la variegata collezione di microbi nel nostro corpo, svolga un ruolo. Precedenti studi hanno mostrato differenze tra il microbioma intestinale dei pazienti con NAFLD rispetto a individui sani.
“Il nostro team si è chiesto se fosse possibile modificare il microbioma intestinale dei pazienti con NAFLD per ridurre la permeabilità intestinale”, afferma il dott. Jeremy Burton, scienziato Lawson e professore associato presso Schulich Medicine & Dentistry.
Lo studio ha incluso 21 pazienti NAFLD del London Health Sciences Centre (LHSC) e del St. Joseph’s Health Care London. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere trapianti fecali utilizzando le feci di un donatore sano o un placebo (le feci del paziente). Il materiale fecale è stato consegnato all’intestino tenue mediante endoscopia. I pazienti sono stati seguiti per sei mesi per valutare i cambiamenti del loro microbioma intestinale, la permeabilità intestinale, la percentuale di grasso epatico e la resistenza all’insulina.
Sebbene i ricercatori non abbiano riscontrato cambiamenti nella percentuale di grasso epatico o insulino-resistenza , hanno osservato una significativa riduzione della permeabilità intestinale in quei pazienti che avevano un’elevata permeabilità intestinale all’inizio dello studio (sette pazienti in totale). i ricercatori hanno anche osservato cambiamenti nel microbioma intestinale in tutti i pazienti che hanno ricevuto trapianti fecali da un donatore sano.
“Il nostro studio dimostra che la permeabilità intestinale può essere migliorata attraverso il trapianto fecale da un donatore sano”, afferma la dott. ssa Laura Craven, un recente dottorato di ricerca. laureato alla Schulich Medicine & Dentistry e primo autore dello studio pubblicato. “Questo suggerisce che il trapianto fecale potrebbe essere utilizzato come intervento precoce nel trattamento della NAFLD per ridurre la permeabilità intestinale e prevenire l’infiammazione”
“I nostri risultati hanno implicazioni anche per altre condizioni”, aggiunge il dott. Silverman, che è anche presidente/capo delle malattie infettive presso Western, LHSC e St. Joseph’s. “La modifica del microbioma intestinale potrebbe essere promettente nella prevenzione e nel trattamento della sindrome metabolica e delle malattie autoimmuni associate a una maggiore permeabilità intestinale”.
Il team spera di condurre successivamente un ampio studio multicentrico per indagare ulteriormente sull’FMT come intervento per la NAFLD e come terapia per ridurre la permeabilità intestinale .
Il team spera di condurre successivamente un ampio studio multicentrico per indagare ulteriormente sull’FMT come intervento per la NAFLD e come terapia per ridurre la permeabilità intestinale .
La NAFLD è una malattia correlata all’obesità ed è la seconda causa di trapianto di fegato in Nord America. Sebbene reversibile se trattata precocemente, la sua progressione può portare a insufficienza epatica o cancro. Le attuali terapie non sono eccessivamente efficaci e la prevalenza della NAFLD è in aumento.
Il dottor Silverman è un pioniere nel campo dei trapianti fecali, incluso il loro uso come trattamento per Clostridioides difficile (C. diff). È coinvolto in numerosi studi che esaminano il potenziale dei trapianti fecali come trattamenti o terapie di supporto per numerose condizioni tra cui la sclerosi multipla (SM) e diversi tipi di cancro.
Segnalati per la prima volta nell’antica Cina, i trapianti fecali umani sono tornati in auge nella medicina moderna. Le prove dimostrano che questo trattamento può essere efficace nel trattamento del C. difficile, un’infezione gastrointestinale che può causare sintomi che vanno dalla diarrea all’infiammazione del colon potenzialmente letale.
In una edizione di Australian Prescriber, il gastroenterologo Dr. Samuel Costello e i coautori del Queen Elizabeth Hospital di Adelaide esaminano le prove di questo “probiotico definitivo” e le direzioni future della ricerca fecale. Il dottor Costello afferma che la prima linea di attacco contro C. difficile sono gli antibiotici ma, quando questo fallisce, possono essere utilizzati trapianti fecali.
“I trapianti fecali curano otto o nove persone su 10 con infezione ricorrente da C. difficile”, afferma il dott. Costello. Essendo progredito da metodi antichi in cui una sospensione fecale veniva somministrata per via orale per trattare pazienti con grave diarrea, oggigiorno il materiale fecale di un donatore sano viene somministrato attraverso il retto usando un colonscopio o un clistere di ritenzione, o attraverso un tubo attraverso il naso o deglutendo capsule.
“Oltre al C. difficile, molte condizioni sono state associate a uno squilibrio nella flora intestinale. Ci sono stati studi per vedere se i trapianti fecali potrebbero essere efficaci nel trattamento della sindrome dell’intestino irritabile, del morbo di Crohn, dell’autismo e di altre condizioni”, afferma il dott. Costello.
“La giuria è ancora fuori per questi altri usi e sono necessari ulteriori studi clinici prima che i trapianti fecali possano essere raccomandati”, afferma.
Trapiantare il microbiota fecale di un donatore umano nel colon di un paziente infetto da Clostridiodes difficile ( C. diff ) può essere il miglior trattamento per coloro che non sono aiutati dagli antibiotici mirati a C. diff , secondo un articolo del Journal of the American Osteopathic Association .
C. diff è l’infezione acquisita dall’assistenza sanitaria più comune negli Stati Uniti. Colpisce quasi mezzo milione di pazienti ogni anno e diventa un’infezione ricorrente per quasi un terzo di essi. Se non trattata, C. diff può portare a sepsi e morte.
“Venticinque anni fa le infezioni da C. diff erano più facili da gestire e spesso si risolvevano con l’interruzione dell’antibiotico iniziale”, afferma Robert Orenstein, DO, specialista in malattie infettive presso la Mayo Clinic e autore principale di questo articolo. “Tuttavia, queste infezioni sono diventate sempre più comuni e perniciose”.
Il trattamento standard e approvato dalla FDA per C. diff è un ciclo di vancomicina orale, un antibiotico. Tuttavia, anche i farmaci usati per eliminare C. diff possono perpetuare l’infezione uccidendo i microbi benefici. Sono stati sviluppati antibiotici più recenti che mirano più specificamente a C. diff, ma possono essere proibitivi, secondo il dott. Orenstein.
“Pensa al tuo intestino come a una foresta e C. diff come a un’erbaccia”, afferma il dott. Orenstein. “In una foresta rigogliosa, le erbacce trovano a malapena un punto d’appoggio. Ma se bruci la foresta, le erbacce fioriranno.”
A differenza degli antibiotici, che sono distruttivi per definizione, i trapianti fecali o le terapie sostitutive microbiche, ripopolano l’intestino con un gruppo eterogeneo di microbi che possono impedire alla spora di C. diff di germinare e propagare la malattia attraverso le sue tossine. I trapianti hanno diversi metodi di consegna, inclusi clisteri, capsule e instillazione diretta, per sostituire la flora diversificata che mantiene la salute e migliora il metabolismo.
Attualmente, non esistono prodotti per il trapianto fecale approvati dalla FDA e l’esecuzione di trapianti fecali è considerata una procedura sperimentale. Il Dr. Orenstein osserva che ci sono diverse aziende con prodotti in studi clinici di Fase 3 che potrebbero arrivare sul mercato già nel 2020.
Per questo motivo esorta fortemente gli operatori sanitari a indirizzare i pazienti con C. diff ricorrente per questi studi piuttosto che per i trapianti fecali. Nel frattempo, la FDA riserva i trapianti fecali ai pazienti che hanno avuto una seconda recidiva (terzo episodio) di infezione da C. diff .
C. diff è comune nelle strutture sanitarie e negli spazi pubblici e raramente causa problemi nelle persone con microbiota intestinale e sistema immunitario sani, secondo i ricercatori. Tuttavia, le persone che sono già malate e assumono antibiotici , chemioterapia o inibitori della pompa protonica, che interrompono notevolmente l’ecosistema intestinale, sono a rischio. I pazienti anziani sono particolarmente vulnerabili.
Il dottor Orenstein si aspetta che le nuove opzioni terapeutiche miglioreranno i risultati, ma afferma che i medici devono assumersi maggiori responsabilità per la prevenzione.
“Una delle cose più efficaci che i medici possono fare è diventare più responsabili con le prescrizioni di antibiotici”, afferma il dott. Orenstein. “Ciò significa prescrivere solo quando sono chiaramente indicati, non per raffreddori o infezioni del seno virale. Inoltre, dobbiamo essere particolarmente giudiziosi con i pazienti anziani”.
