Alcuni dei pazienti affetti da emofilia di Steven Pipe si considerano guariti. In un tubo di prova condotto dal 2018 al 2021, hanno ricevuto una delle terapie geniche una tantum intesa a ignorare una mutazione del DNA che causa episodi di sanguinamento spontaneo, alcuni dei quali gravi e potenzialmente letali.
A differenza della maggior parte dei farmaci, che alleviano i sintomi, le terapie geniche affrontano la causa alla base di una malattia. Grazie al trattamento, non hanno dovuto preoccuparsi di gravi emorragie per anni.
“Non devono più pensare alla loro emofilia”, afferma Pipe, ematologo presso l’Università del Michigan Health System. “A tutti gli effetti, questa sembra una cura.”
La terapia, chiamata Hemgenix, ha ottenuto l’approvazione statunitense dalla Food and Drug Administration il 22 novembre per il trattamento di pazienti con grave emofilia B.
Poco dopo la sua approvazione, CSL Behring, la società farmaceutica che commercializza il farmaco, ne ha annunciato il prezzo: 3,5 milioni di dollari per una dose. Ora è il farmaco più costoso del mondo.
Come parte di uno studio di ricerca, i partecipanti alla sperimentazione di Pipe non hanno dovuto pagare per la terapia. Ma i futuri pazienti e i loro assicuratori lo faranno.
Non è ancora chiaro se questa singola infusione durerà per tutta la vita, ma Pipe afferma che alcuni pazienti trattati in studi precedenti più di 10 anni fa stanno ancora tenendo a bada le emorragie. E per gli esperti di terapia genica, il cartellino del prezzo non è una sorpresa.
“Questo è super ragionevole, super previsto. È un prezzo molto equo”, afferma Nicole Paulk, assistente professore di terapia genica presso l’Università della California, San Francisco.
Anche a questo prezzo del biglietto, l’approvazione è una pietra miliare per i pazienti. Nel corso del tempo, il sanguinamento ripetuto dell’emofilia B causa dolore e problemi di mobilità e il rischio di sanguinamento significa che molti pazienti devono evitare sport e altri hobby attivi.
“Il sanguinamento può essere banale, lividi. Oppure potrebbe essere un fastidio, come sanguinamento dal naso. Ma il sanguinamento nelle articolazioni, nelle ginocchia, nei gomiti e nelle caviglie può causare un’artrite paralizzante e può essere fatale quando arriva nel cervello.”
Afferma Len Valentino, ematologo e amministratore delegato della National Hemophilia Foundation. Prevenire queste emorragie può avere un enorme effetto sulla vita di un paziente.
L’emofilia B è causata da una mutazione in un gene chiamato F9. Questo difetto interrompe la produzione di una proteina essenziale necessaria per la coagulazione del sangue chiamata Fattore IX. Per prevenire il sanguinamento, i pazienti attualmente devono ricevere regolari infusioni endovenose di fattore IX.
A causa del tempo relativamente breve che la proteina trascorre nel flusso sanguigno, deve essere somministrata almeno una volta alla settimana. “Un paziente con grave emofilia B potrebbe aver bisogno di ricevere iniezioni del concentrato di fattore di coagulazione due o tre volte alla settimana per tutta la vita. Questo è un onere significativo”, afferma Valentino.
Un’analisi del 2016 sull’American Journal of Managed Care ha rilevato che queste infusioni costano ai pazienti una media di $127.194 all’anno. Per quelli con emofilia B grave e moderatamente grave, il trattamento può costare $300.000 o più, secondo uno studio del 2021 nel Journal of Medical Economics.
Terapie geniche: basta davvero una sola iniezione?
I ricercatori hanno cercato a lungo un trattamento unico per l’emofilia: se riuscissero a correggere questa mutazione fornendo una versione sana del gene F9, potrebbero indurre il corpo a ricominciare a produrre la proteina.
“Invece di fare da 100 a 150 iniezioni all’anno, un individuo sarebbe in grado di ricevere un’iniezione, e si spera che duri indefinitamente”, dice Valentino di Hemgenix. “Sono un po’ riluttante a dire una vita, ma è quello che speriamo.”
Diversi gruppi hanno avviato studi di terapie geniche per l’emofilia, con il primo nel 1998. Ma un approccio efficace ha richiesto tempo per concretizzarsi. Nel 2020, CSL Behring ha acquisito Hemgenix da una società chiamata uniQure, che lo stava sviluppando dal 2008.
La terapia funziona fornendo un gene F9 sostitutivo al fegato in modo che possa produrre il Fattore IX. La dose viene erogata tramite infusione endovenosa nel braccio.
La terapia non è una cura per tutti i pazienti. Nello studio condotto da Pipe, Hemgenix ha ridotto il numero di eventi emorragici annuali del 54% rispetto al periodo precedente alla somministrazione del farmaco ai pazienti.
Alla fine, il 94 percento, 51 su 54, dei pazienti trattati ha interrotto completamente le infusioni di fattore IX perché non ne aveva più bisogno, secondo i risultati degli studi presentati alla FDA.
Hemgenix non è l’unica terapia genica con un prezzo esorbitante. Luxturna, il primo trattamento di questo tipo approvato per correggere un tratto ereditario, una rara forma di perdita della vista, ha debuttato nel 2018 a $425.000 per occhio.
La terapia ha lo scopo di ripristinare la vista nelle persone con una specifica mutazione genetica che causa il degrado della retina nel tempo.
Nel 2019, l’azienda farmaceutica Novartis ha ottenuto l’approvazione della FDA per la sua terapia genica Zolgensma, che ha lo scopo di trattare i bambini di età inferiore ai 2 anni affetti da atrofia muscolare spinale, o SMA, una delle principali cause genetiche di mortalità infantile.
Novartis ha successivamente valutato la terapia a $2,1 milioni, rendendola il farmaco più costoso sul mercato in quel momento. Ma all’inizio di quest’anno, la terapia genica recentemente approvata Zynteglo ha conquistato il titolo, a $2,8 milioni.
Il farmaco è per i pazienti con una malattia del sangue chiamata beta talassemia che richiedono trasfusioni di sangue regolari. Tutte queste terapie funzionano fornendo una copia normale del gene che causa la malattia al corpo per contrastare la versione mutata.
E in molti casi, i farmaci cambiano la vita, ripristinando la vista o liberando i pazienti da trattamenti regolari e gravosi. Nel caso di Zolgensma, il farmaco è letteralmente un vero toccasana.
La maggior parte dei bambini con SMA muore entro i 2 anni. Coloro che ricevono il farmaco possono parlare e sedersi da soli, traguardi che non avrebbero mai raggiunto prima.
Le aziende dietro queste terapie hanno giustificato i loro prezzi elevati, affermando che forniscono immensi benefici e sono più convenienti rispetto ai trattamenti attuali poiché vengono somministrati solo una volta.
In una dichiarazione dell’azienda fornita a WIRED, CSL Behring ha giustificato il prezzo elevato di Hemgenix:
“Siamo fiduciosi che questo prezzo genererà significativi risparmi sui costi per l’intero sistema sanitario e ridurrà significativamente l’onere economico dell’emofilia B riducendo i tassi di sanguinamento annuali, riducendo o eliminando la terapia profilattica e generando livelli elevati di fattore IX che durano per anni.”
La società ha affermato che il prezzo è stato determinato tenendo conto del “valore clinico, sociale, economico e innovativo rappresentato da questa nuova terapia genica”.
All’inizio del mese scorso, l’Institute for Clinical and Economic Review, un istituto di ricerca senza scopo di lucro con sede a Boston che stima il valore di farmaci e altri servizi medici, ha affermato che Hemgenix avrebbe un prezzo equo di oltre $2,9 milioni.
Ma Michael Gusmano, professore di politica sanitaria alla Lehigh University e ricercatore presso l’Hastings Center, un istituto indipendente di ricerca sulla bioetica a Garrison, New York, afferma che il prezzo di Hemgenix e di altre terapie geniche non dovrebbe essere considerato un affare.
“Presuppone che il prezzo dei trattamenti attuali sia appropriato”, afferma. “Abbiamo un sistema in cui i prezzi sono completamente fuori linea a livello internazionale”, osservando che gli Stati Uniti, a differenza di altri paesi economicamente sviluppati, non regolano o negoziano i prezzi dei nuovi farmaci quando arrivano sul mercato.
Mentre la maggior parte dei pazienti non paga mai di tasca propria l’intero costo dei farmaci, le persone che non sono assicurate e quelle con piani altamente deduttivi potrebbero avere difficoltà ad accedere a queste terapie.
CSL Behring afferma che prevede di offrire sconti e anche altri produttori di terapie geniche hanno istituito programmi di assistenza ai pazienti.
CSL Behring ha affermato che l’effetto complessivo sul sistema sanitario sarà limitato, poiché l’emofilia B è una malattia rara che colpisce solo circa 6.000 individui negli Stati Uniti. Solo gli adulti possono ricevere Hemgenix, rendendo il pool di potenziali pazienti ancora più piccolo.
I costi saranno sempre proibitivi?
Paulk afferma che le terapie geniche sono così costose perché sono complesse e costose da produrre. “Questo non è un farmaco a piccola molecola come il Tylenol”, dice.
“Questi sono molto diversi dai tuoi farmaci classici che prendi sotto forma di pillola. Questi tipi di farmaci possono spesso essere prodotti da robot, milioni di dosi al giorno e il processo può essere affidato a terzi una volta che hai impostato quel set di sintesi chimica.”
Le terapie geniche sono realizzate inattivando i virus e utilizzandoli come dispositivi di consegna per trasferire i geni terapeutici alle cellule dei pazienti. Questi virus vengono coltivati in enormi vasche di acciaio inossidabile e successivamente purificati e testati per assicurarsi che siano sicuri e funzionino correttamente.
Tutto sommato, possono essere necessari 10 mesi o più per produrre dosi sufficienti per i pazienti in uno studio clinico. Anche se questi trattamenti sono in fase di sviluppo da diversi decenni, la terapia genica è ancora molto nuova sul mercato.
Paulk pensa che il costo di produzione scenderà e, di conseguenza, anche il prezzo della terapia genica, man mano che le aziende acquisiranno maggiore esperienza nel produrle su larga scala.
“Miglioreremo assolutamente in questo”, dice, ma potrebbero volerci dai cinque ai dieci anni perché ciò accada. Con centinaia di terapie geniche in cantiere e alcune di esse probabilmente approvate nei prossimi anni, ciò potrebbe significare l’arrivo sul mercato di più trattamenti multimilionari.
Le aziende contano sul fatto che queste terapie funzionino a lungo termine, ma c’è ancora incertezza su quanto dureranno i loro effetti. Gli studi clinici hanno seguito i pazienti per anni, non decenni.
Se non durano quanto sperato, Gusmano si chiede cosa significherà per i prezzi. E anche se lo fanno, dice, i cartellini dei prezzi da un milione di dollari non sono sostenibili a lungo termine.
“Non c’è dubbio che queste terapie geniche saranno costose”, afferma Gusmano. “La domanda è: a che livello i pagatori inizieranno a respingere e si rifiuteranno semplicemente di coprirli?”
