Prima delle terapie geniche le medicine erano costituite solo da pozioni, unguenti e pillole che i medici dispensavano per curare o provare a curare le malattie. La maggior parte ha fatto molta strada dai tempi dei tuoi bisnonni. In effetti, gli scienziati stanno imparando a curare alcuni dei disturbi più preoccupanti, le malattie ereditarie, a livello cellulare.
Queste terapie attaccano il problema alla fonte: i nostri geni. Una di queste terapie che mostra particolari promesse prende di mira la prima malattia genetica ereditaria conosciuta: l’anemia falciforme. Il tasso di persone nate con questa malattia varia in tutto il mondo.
Negli Stati Uniti, circa 3 bambini su 200 nascono con la mutazione che provoca la falciatura dei globuli rossi (assumendo una forma curva). Queste cellule non vivono a lungo. Poiché trasportano ossigeno in tutto il corpo, la loro prematura scomparsa provoca anemia. Riduce anche la fornitura di ossigeno alle cellule in tutto il corpo. La loro insolita forma a falce significa anche che i globuli colpiti possono bloccare i vasi sanguigni, causando dolore intenso o peggio, come un ictus.
Le terapie geniche cercano di sostituire, disattivare o riparare i geni mancanti o rotti. Alcune potrebbero portare una vera cura. Ma il viaggio verso la manciata di terapie geniche approvate di oggi, inclusi alcuni tumori del sangue, è stato difficile. I test sugli umani negli anni ’90 non hanno avuto successo. Altri un decennio dopo hanno portato impatti non intenzionali e talvolta mortali, inclusa la leucemia.
Ma molti ricercatori ritengono che l’anemia falciforme sia un bersaglio particolarmente buono per la terapia genica. Il motivo: il suo problema genetico sottostante è ben compreso. Erica Esrick sta co-conducendo uno studio clinico che sta testando una terapia genica per l’anemia falciforme. È pediatra al Boston Children’s Hospital e alla Harvard Medical School. Il nuovo trattamento funziona incoraggiando il corpo a produrre un tipo più sano di emoglobina.
L’emoglobina è la molecola nei globuli rossi che trasporta l’ossigeno in tutto il corpo. Il malfunzionamento dell’emoglobina causa l’anemia falciforme. Il tipo sano di emoglobina che il trattamento di Esrick incoraggia il corpo a produrre è noto come emoglobina fetale. È il tipo prodotto da neonati e bambini piccoli, ma non da adulti. Le terapie geniche utilizzano parti innocue di un virus per fornire un frammento di DNA nelle cellule. Se usato in questo modo, il virus è un vettore o un mezzo di trasporto.
Quel vettore fornisce il DNA, un tipo di materiale genetico, alle cellule del midollo osseo del paziente. Quel DNA contiene le istruzioni per creare una breve stringa di materiale genetico, chiamata microRNA. Questo RNA, spiega Esrick, fornisce nuove istruzioni genetiche che dicono a quelle cellule di produrre più emoglobina fetale.
La terapia del suo team interrompe la produzione di una proteina che normalmente impedisce la produzione di emoglobina fetale in chiunque non sia un bambino. Come aprire un rubinetto, questo cambiamento significa che i globuli rossi possono ora fornire un flusso costante di emoglobina fetale che trasporta ossigeno.
I dati preliminari mostrano che questo trattamento ha aiutato sei pazienti affetti da anemia falciforme a produrre emoglobina fetale. Esrick e i suoi colleghi lo hanno descritto nel gennaio 2021 sul New England Journal of Medicine.
I sintomi dei pazienti si sono ridotti o sono scomparsi durante un periodo di follow-up, che è durato da diversi mesi a più di due anni. Il team ha ora ampliato questo studio per includere più pazienti.
I test di altre terapie geniche per combattere l’anemia falciforme sono in corso altrove. Una società di biotecnologie chiamata bluebird bio sta testando un approccio che fornisce ai pazienti una copia normale del gene dell’emoglobina (per sostituire il loro gene mutante). Un altro team si sta preparando per iniziare una prova che modificherà direttamente quel gene. Utilizzerà la tecnologia CRISPR.
La giornalista Erin Garcia de Jesús ha parlato con Esrick del processo di analisi in corso della sua squadra. Le risposte di Esrick sono state riassunte qui per maggiore chiarezza.
Terapie geniche ed altri strumenti
L’unica cura è un trapianto di midollo osseo. Il midollo osseo è come la fabbrica di globuli del tuo corpo. Se riesci a ottenere il midollo osseo da qualcuno che non ha l’anemia falciforme, allora puoi far crescere i tuoi globuli rossi sani che non falciano.
Ma ottenere un trapianto è un grosso problema. Ed è davvero standard solo se hai quello che viene chiamato un fratello abbinato. Questo è un fratello o una sorella senza anemia falciforme che ha proteine chiave dei globuli bianchi che corrispondono alle tue.
Meno di una persona su cinque con anemia falciforme ha a disposizione un fratello simile. Dove c’è ne è uno, questo diventa un buon potenziale trattamento. Ma ha ancora dei rischi. C’è una piccola possibilità che un paziente trapiantato possa morire. Ci sono anche molti potenziali effetti collaterali.
Tra questi c’è la possibilità che il corpo cerchi di rifiutare le nuove cellule. Oppure le nuove cellule possono reagire contro il corpo. Per limitare questi rischi, le persone devono assumere farmaci per sopprimere il loro sistema immunitario. Ma questi farmaci mettono i pazienti a più alto rischio di infezione.
Ci sono anche farmaci per curare la falcificazione delle cellule?
Il più consolidato è chiamato idrossiurea (Hy-DROX-ee-yu-REE-uh). Aumenta l’emoglobina fetale. In molte persone, aumenta notevolmente l’emoglobina fetale. Ecco perché funziona così bene. È disponibile dagli anni ’90 e si è gradualmente spostato per essere utilizzato in pazienti sempre più giovani.
Oggi, c’è una raccomandazione molto chiara che essenzialmente ogni bambino con anemia falciforme dovrebbe prenderlo. Ma non tutti hanno accesso a specialisti che prescrivono questo farmaco. Deve anche essere preso quotidianamente. E ci sono aspetti negativi. Alcune persone hanno effetti collaterali così gravi che non possono prenderlo. E il farmaco non funziona con tutti.
Quante persone ci sono nella prova della tua squadra e quali risultati hai visto finora?
Nove pazienti sono stati trattati. Prevediamo che il decimo paziente sarà presto curato. Sono stati pubblicati i primi dati dei primi sei pazienti. Dati aggiuntivi da pazienti successivi sono stati in gran parte abbastanza simili, ad eccezione di un paziente (la cui risposta emoglobinica fetale non era così forte). In un processo così piccolo, è ancora troppo presto per trarre conclusioni a lungo termine.
Qual è il processo per i partecipanti alla prova?
I pazienti devono farci raccogliere le loro cellule. Queste sono le cellule che vivono nel midollo osseo e danno origine alle cellule del sangue. Prenderli richiede una degenza di tre giorni in ospedale. A volte questo passaggio di raccolta deve essere ripetuto alcune volte. Le cellule vengono rimosse da IV, in pratica, e quindi inviate al laboratorio.
Quando riceviamo la notizia dal laboratorio che “OK, abbiamo un buon prodotto” il che significa che il virus ha portato il DNA in un numero sufficiente di cellule, il paziente tornerà in ospedale. E dovranno rimanere per un mese o giù di lì. Poiché avranno bisogno di ricevere la chemioterapia, è un soggiorno lungo e scomodo.
Quella chemioterapia è necessaria per spazzare via quasi tutte le vecchie cellule del midollo osseo che non sono state raccolte e sono ancora nel corpo. Eliminarli darà meno concorrenza a quelle cellule che vengono restituite al corpo. Ciò migliora le loro possibilità di aprire duplicarsi ed espandersi.
La chemioterapia comporta molti effetti collaterali e rischi. Quelli a breve termine possono includere perdita di capelli temporanea, nausea e dolore durante la deglutizione. La chemioterapia comporta rischi a lungo termine. Questi possono includere l’infertilità e il rischio di tumori del sangue.
Perché scegliere la terapia genica rispetto a un trapianto di midollo osseo se entrambi richiedono la chemioterapia?
Con la terapia genica, stai recuperando le tue stesse cellule. Quindi non ci sono problemi con il sistema immunitario che cerca di rifiutarli. Per evitare questo rischio nelle persone che ricevono un trapianto da un’altra persona, i pazienti devono assumere farmaci immunosoppressori per mesi. Questo non è necessario con la terapia genica.
L’altro rischio in un trapianto di midollo osseo da un’altra persona è la malattia del trapianto contro l’ospite. Qui il tessuto trapiantato e le cellule donate respingono il ricevente. Ciò può causare malattie gravi. Con la terapia genica, questo non è affatto un rischio.
L’anno scorso, la sperimentazione clinica condotta da bluebird bio ha annunciato che un partecipante alla sperimentazione ha sviluppato la leucemia. Il cancro è ovviamente una grande preoccupazione e ha contrastato i precedenti studi di terapie geniche.
Cosa sappiamo finora a riguardo?
Questo era, ovviamente, di grande preoccupazione per il campo. In realtà era il secondo caso di leucemia in quel processo. Il primo è stato pubblicato un paio di anni fa. Se c’è mai un caso di leucemia o di qualsiasi pre-leucemia in studi di terapie geniche, ci chiediamo sempre: è stato causato dal fatto che il vettore ha bloccato un gene in un punto pericoloso?
Non sembra che fosse il caso qui. Il primo paziente nel bio trial bluebird che ha sviluppato la leucemia non aveva il gene trasferito in quelle cellule leucemiche. Quindi, il pensiero era che questo fosse probabilmente un caso di chemioterapia che causava la leucemia. Sappiamo che può essere un rischio per una percentuale molto piccola di persone che ricevono la chemioterapia.
Ma il secondo caso, nel febbraio 2021, ha alzato bandiera rossa. Perché è successo due volte in uno studio su soli 40 pazienti? Non è ancora chiaro. Alcuni studi hanno suggerito che le persone con anemia falciforme possono avere un aumentato rischio di leucemia. Mentre alcune indagini erano state fatte, la Food and Drug Administration statunitense ha sospeso quel processo. Quando le prove hanno suggerito che questa leucemia non era direttamente correlata al vettore, la FDA ha consentito la riapertura del processo.
La nostra sperimentazione, che ha molte somiglianze con la sperimentazione biologica Bluebird, non è stata sospesa dalla FDA. Ma è stato sospeso dal nostro finanziatore, il National Heart, Lung and Blood Institute. Dopo aver esaminato i dati, la sospensione è stata recentemente revocata.
Ci sono stati casi di leucemia nel test della tua squadra?
Fortunatamente no.
Quali sono alcune delle maggiori sfide che l’anemia falciforme ha dovuto superare?
Per molto tempo non ci sono state nuove terapie geniche. Queste tecnologie hanno richiesto molto tempo perché si basano su scoperte scientifiche di base su cui si stava lavorando nei laboratori. Ma anche la popolazione di pazienti con anemia falciforme è una popolazione che è stata storicamente sottoservita e senza molto potere.
Negli Stati Uniti, sono principalmente pazienti neri e latini e quelle popolazioni hanno sofferto di disuguaglianze sanitarie. Purtroppo, penso che se ci fosse stata una malattia che ha causato questo grado di malattia, morte e dolore in altre parti della popolazione, sarebbe stata più rapida.
Cosa ti dà speranza? Cosa trovi eccitante?
Dobbiamo stare attenti a evitare di inviare un messaggio del tipo “Abbiamo una cura!” Dopotutto, le prove sono ancora piccole e precoci. Ma detto questo, è davvero eccitante che, poiché non è necessario trovare una corrispondenza per il midollo osseo, questo sia un trattamento teoricamente possibile per tutti. Questa è un’enorme differenza rispetto ai classici trapianti di midollo osseo.
La velocità con cui vengono sviluppati i trattamenti di terapia genica è sorprendente. Penso che l’orizzonte sia molto luminoso in termini di una, o si spera che molte di queste terapie geniche siano davvero efficaci e sicure.
Ho parlato con così tanti pazienti e famiglie che hanno contattato interessati al nostro studio o ad altri studi. C’è un enorme bisogno insoddisfatto.
