Lo Staphylococcus aureus (SA) è un’infezione batterica estremamente comune; circa il 30% delle persone ha colonie di Stafilococco che vivono nel naso. La SA è spesso innocua, ma è anche una delle principali cause di infezioni contratte in ospedale e associate alla comunità.
In un nuovo studio hanno testato una nuova ipotesi secondo cui i batteri di stafilococco possono indurre il corpo a rilasciare anticorpi non protettivi quando colonizzano o infettano per la prima volta gli esseri umani. Quando l’individuo viene successivamente vaccinato, questi anticorpi non protettivi vengono preferenzialmente richiamati, rendendo il vaccino inefficace.
I risultati della ricerca sono stati pubblicati su pubblicato su Cell Reports Medicine.
Stafilococco: ecco perché urge un vaccino efficace
Un vaccino per lo stafilococco rappresenterebbe un punto di svolta per la salute pubblica , ma per decenni tutti i candidati vaccini per l’SA hanno fallito negli studi clinici nonostante il successo degli studi preclinici sui topi. I ricercatori della School of Medicine dell’Università della California a San Diego hanno finalmente spiegato il perché.
Lo stafilococco ha un rapporto unico con gli esseri umani. Sebbene causi molte pericolose complicazioni per la salute, comprese le infezioni delle ferite e del flusso sanguigno, il batterio è anche una parte normale del microbioma umano sano, dove vive pacificamente nel naso e sulla pelle.
“Lo stafilococco è stato con gli esseri umani per molto tempo, quindi ha imparato come essere simbionte part-time e patogeno mortale part-time”, ha affermato l’autore senior George Liu MD, Ph.D., professore presso il Dipartimento di Pediatria dell’UC San Diego. Scuola di Medicina. “Se vogliamo sviluppare vaccini efficaci contro lo stafilococco, dobbiamo comprendere e superare le strategie utilizzate per mantenere questo stile di vita”.
Il sistema immunitario rilascia anticorpi protettivi in risposta a molecole che sospetta siano estranee, chiamate antigeni. Questi anticorpi vengono quindi salvati nella memoria del sistema immunitario, quindi la prossima volta che il sistema immunitario incontra lo stesso antigene, generalmente ricorderà la sua precedente risposta immunitaria piuttosto che sferrare un nuovo attacco.
“Si tratta di un sistema efficace per conferire protezione a lungo termine contro gli agenti patogeni, ma funziona solo quando la risposta immunitaria iniziale a quell’agente patogeno è stata effettivamente protettiva”, ha affermato il co-autore principale JR Caldera, Ph.D., che ha completato la sua ricerca di dottorato nel Laboratorio Liu.
“Ciò che distingue lo stafilococco è che i batteri stessi hanno modi per eludere il sistema immunitario dal momento in cui ci incontrano, e queste strategie evasive sono solo rafforzate dalla vaccinazione”.
Sebbene i vaccini per lo stafilococco abbiano fallito unilateralmente negli studi clinici, generalmente danno buoni risultati negli studi preclinici sui topi. Per capirne il motivo, i ricercatori hanno raccolto il siero del sangue di volontari sani, quantificando e purificando gli anticorpi anti-SA presenti nei campioni. Hanno poi trasferito questi anticorpi ai topi per esplorare quanto fossero protettivi contro l’SA e come influenzassero l’efficacia di diversi candidati vaccini contro l’SA clinicamente testati.
I ricercatori hanno scoperto che i vaccini erano inefficaci nei topi a cui erano stati somministrati anticorpi umani anti-SA, così come nei topi che erano stati precedentemente esposti alla SA. Tuttavia, nei topi che non erano mai stati esposti né all’SA né agli anticorpi umani, i vaccini hanno funzionato.
A differenza dei precedenti studi sui topi sui vaccini per lo stafilococco, i risultati dei ricercatori erano coerenti con quelli di studi clinici falliti, suggerendo che il loro modello sperimentale potrebbe aiutare a prevedere il successo clinico dei vaccini SA mentre sono ancora in fase di test negli studi preclinici sui topi.
Inoltre, hanno scoperto che gli anticorpi specifici erano responsabili dell’effetto osservato. Gli anticorpi che attaccano le pareti cellulari dei batteri dello stafilococco, che sono la base per la maggior parte dei vaccini SA attuali, non hanno protetto i topi dalla SA. Al contrario, gli anticorpi che prendono di mira le tossine prodotte dalla SA sono riusciti a neutralizzarle con successo.
“Un agente patogeno può avere molti antigeni diversi a cui risponde il sistema immunitario, ma esiste una gerarchia per quanto riguarda quale antigene è dominante”, ha affermato il co-autore principale Chih Ming Tsai, Ph.D., scienziato del progetto presso il Liu Lab.
“La maggior parte dei vaccini si basa sull’antigene dominante per innescare la risposta immunitaria più forte possibile. Ma i nostri risultati suggeriscono che per SA le regole sono diverse ed è più vantaggioso prendere di mira i cosiddetti antigeni sottodominanti, che hanno innescato una risposta immunitaria debole in il primo posto”.
Oltre a esplorare la possibilità di prendere di mira nuovi antigeni con i futuri vaccini per lo stafilococco, i ricercatori sono anche interessati ad esplorare la questione più profonda in gioco qui: perché la risposta immunitaria naturale umana a questo batterio è così inefficace tanto per cominciare?
“In qualche modo, lo stafilococco è in grado di ingannare il nostro sistema immunitario e capire come ci aiuterà a migliorare i vaccini SA esistenti e a svilupparne di nuovi”, ha detto Liu. “Più in generale, questi risultati suggeriscono un modo completamente nuovo di rivalutare i vaccini falliti, che potrebbe avere implicazioni ben oltre questo batterio”.
Nella maggior parte dei casi, il batterio Staphylococcus aureus è comune e innocuo e non rappresenta una minaccia per gli esseri umani con cui convive. Occasionalmente, però, può diventare un agente patogeno opportunistico, causando infezioni della pelle e del sangue o intossicazioni alimentari.
Per più di un secolo, gli scienziati hanno cercato un vaccino efficace, compresi almeno 15 studi preclinici di successo utilizzando modelli animali negli ultimi 30 anni. In tutti i successivi studi sull’uomo, tuttavia, questi candidati vaccini hanno fallito.
“Si tratta di una questione di vecchia data e una delle più enigmatiche nel campo degli stafilococchi”, ha affermato George Liu, MD, Ph.D., professore di pediatria presso la School of Medicine dell’Università della California a San Diego e capo della divisione di malattie infettive del Rady Ospedale pediatrico-San Diego. “Nessuno di questi esperimenti sull’uomo ha funzionato e gli scienziati hanno faticato a trovarne una ragione.”
La questione ha acquisito maggiore urgenza con la diffusione dello S. aureus meticillino-resistente (MRSA), un tipo di batterio stafilococco che è diventato sempre più resistente agli antibiotici comunemente usati per trattare le comuni infezioni da stafilococco.
L’MRSA è la fonte primaria di infezioni contratte negli ospedali e in altre strutture sanitarie, come le case di cura. Uno studio pubblicato nel 2022 ha stimato che la resistenza antimicrobica batterica ha provocato decine di milioni di infezioni e 1,2 milioni di decessi in tutto il mondo nel 2019, con l’MRSA come fattore principale.
“I vaccini sono il modo più efficace per ridurre il carico sanitario e ridurre la resistenza agli antibiotici “, ha affermato Liu, sottolineando i successi ottenuti con le vaccinazioni infantili e i più recenti vaccini COVID-19.
In un altro studio, pubblicato sulla rivista Cell Host & Microbe, l’autore senior Liu e colleghi affermano di aver trovato la risposta all’enigma dello S. aureus, compreso il meccanismo che spiega perché gli studi sui vaccini finora hanno fallito e i modi per superarlo.
Fondamentalmente, la differenza sta nella precedente esposizione all’agente patogeno, scrivono gli autori. I topi da laboratorio utilizzati nella ricerca sono progettati (allevati/allevati/mantenuti) per essere esenti dallo specifico patogeno bersaglio; hanno avuto poca o nessuna esposizione a Stafilococco. aureus prima della vaccinazione.
Gli esseri umani, al contrario, sono molto rapidamente esposti allo Stafilococco aureus dopo la nascita. Entro due mesi, la metà dei bambini sviluppa colonie attive e abbondanti anticorpi in grado di respingere la maggior parte delle infezioni.
Con il primo autore Chih-Ming Tsai, Ph.D., uno scienziato del progetto nel suo laboratorio, e altri, Liu ha ipotizzato che mentre i topi da laboratorio senza precedente esposizione a S. aureus rispondono bene a potenziali vaccini perché sono versioni umane completamente nuove non funzionano perché S. aureus ha sviluppato difese per respingere l’attacco terapeutico.
“I vaccini contro lo stafilococco sembrano così facili da realizzare nei topi da laboratorio perché raramente vedono S. aureus, ma gli esseri umani sono esposti allo stafilococco a partire dalle prime settimane di vita e, per coesistere, lo stafilococco sembra aver sviluppato molte strategie per rendere inefficaci i nostri vaccini.” risposta immunitaria contro di loro”, ha detto Tsai.
Se i topi avessero avuto infezioni da stafilococco prima della vaccinazione, pensiamo che i candidati al vaccino potrebbero non funzionare.”
Per testare la loro ipotesi, Liu, Tsai e coautori hanno condotto una serie di esperimenti simulando uno dei più grandi studi falliti sul vaccino contro lo stafilococco negli esseri umani, che mirava alla proteina IsdB utilizzata da S. aureus per acquisire il ferro necessario per il funzionamento.
Nei topi non esposti allo stafilococco normale, il vaccino IsdB ha funzionato, generando anticorpi che hanno preso di mira l’intera proteina e hanno interrotto le funzioni batteriche. Ma nei topi precedentemente esposti allo stafilococco, il vaccino ha generato solo anticorpi contro la porzione non protetta della proteina IsdB, lasciando intatto il funzionamento dei batteri.
I successivi richiami hanno principalmente amplificato la risposta anticorpale inefficace e, aggravando il problema, gli anticorpi inefficaci sono entrati in competizione con eventuali anticorpi protettivi esistenti.
Quando i ricercatori hanno provato a mescolare gli anticorpi umani IsdB con gli anticorpi protettivi prodotti dal vaccino, questi ultimi hanno smesso di funzionare. “Abbiamo ipotizzato che se potessimo vaccinare solo contro la componente protettiva dell’IsdB, potremmo essere in grado di prevenire la soppressione dovuta a una cattiva memoria della risposta immunitaria”, ha affermato Tsai.
E in effetti questo è ciò che gli scienziati hanno scoperto: quando vaccinavano i topi esclusivamente contro il componente protettivo della proteina IsdB, gli animali erano efficacemente protetti, anche se precedentemente esposti allo Stafilococco aureus.
In combinazione con altri esperimenti, Liu ha detto che i risultati suggeriscono che la memoria difettosa di un agente patogeno e la sua corrispondente risposta immunitaria sono probabili spiegazioni per i falliti studi sul vaccino contro lo stafilococco negli esseri umani.
“È anche possibile che lo stesso principio possa anche spiegare perché molti altri vaccini difficili da produrre hanno fallito”, ha affermato. “Se avremo ragione, un vaccino efficace contro lo stafilococco potrebbe non essere troppo lontano.”
