Il 28 maggio la Food and Drug Administration ha approvato sotorasib, un nuovo farmaco che riduce le dimensioni del tumore polmonare e garantisce di migliorare la sopravvivenza tra i pazienti con adenocarcinoma polmonare causati da una specifica mutazione del DNA, secondo i risultati di uno studio clinico globale di fase 2. Il farmaco è progettato per spegnere gli effetti della mutazione, che si trova in circa il 13% degli indici colpiti da questo tipo di tumore.
Lo studio, condotto dai ricercatori della Washington University School of Medicine di St. Louis, del Perlmutter Cancer Center della NYU Langone Health di New York, dell’MD Anderson Cancer Center di Houston e del Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York, è stato pubblicata sulla rivista scientifica New England Journal of Medicine.
Sotorasib: ecco come funziona
Sotorasib è stato approvato come terapia mirata per i soggetti colpiti da carcinoma polmonare non a piccole cellule le cui neoplasie esprimono una mutazione specifica, chiamata G12C, nel gene KRAS e che sono stati sottoposti ad almeno una precedente terapia. Il carcinoma polmonare non a piccole cellule interessa oltre l’80% di tutti i tumori polmonari.
L’oncologo medico Ramaswamy Govindan, MD, Anheuser Busch Endowed Chair in Medical Oncology presso la Washington University, ha dichiarato: “Questo è un gruppo di pazienti i cui tumori sono stati difficili da trattare e per i quali non abbiamo avuto terapie mirate. Il nuovo farmaco sta affrontando un bisogno insoddisfatto di questi pazienti, prendendo di mira la mutazione più comune che possiamo perseguire. Stiamo anche continuando a studiare questo farmaco in combinazione con altri farmaci sperimentali per vedere se possiamo migliorare ulteriormente le risposte e la sopravvivenza”.
La ricerca ha coinvolto 126 individui con diagnosi di carcinoma polmonare non a piccole cellule che presentavano una mutazione specifica nel gene KRAS. Un singolo errore del DNA sostituisce un importante elemento costitutivo della proteina, posizionando una cisteina dove dovrebbe essere una glicina. I tumori con la mutazione producono una versione della proteina KRAS che è quasi costantemente attiva, guidando la crescita del tumore. Sotorasib, assunto quotidianamente per via orale, blocca la crescita del tumore intrappolando la proteina KRAS nella sua forma inattiva.
La maggior parte dei pazienti che hanno partecipato allo studio i
Sono stati precedentemente curati con chemioterapia standard associata ad un farmaco immunoterapico che prende di mira una proteina chiamata PD-1. Per valutare questa nuova terapia, tutti i pazienti coinvolti nello studio sono stati trattati con sotorasib; gli studi di fase 2 che valutano la sicurezza e l’efficacia spesso non includono un gruppo placebo.
I risultati si sono mostrati incoraggianti: il farmaco ha causato almeno un certo restringimento del tumore in 102 pazienti su 126 (82%). Circa il 37% dei tumori dei pazienti si è ridotto di almeno il 30%. Al contrario, i tassi di risposta alla terapia standard in questi pazienti variano dal 6% al 20%. I tumori di 42 pazienti (34%) hanno mostrato una risposta parziale alla terapia, il che significa che il tumore si è notevolmente ridotto e la sua crescita è stata controllata per un periodo di tempo; e quattro pazienti (3%) hanno mostrato una risposta completa che non ha lasciato segni di malattia. I tumori si sono ridotti di una media circa il 60%.
Gli effetti di sotorasib sono durati in media 11 mesi e il farmaco ha anche mostrato una sopravvivenza libera da progressione, il che significa che il tumore non ha continuato a crescere durante questo periodo, di quasi sette mesi. Al contrario, i pazienti con tumore polmonare che hanno praticato la terapia standard hanno una sopravvivenza media libera da progressione da due a quattro mesi. La sopravvivenza globale media per tutti i pazienti nello studio è stata di 12 mesi e mezzo.
Govindan, che cura i pazienti al Siteman Cancer Center del Barnes-Jewish Hospital e alla Washington University School of Medicine, ha spiegato: “Speriamo che questo approccio sia una nuova opzione per i pazienti con cancro del polmone guidato da questo specifico tipo di alterazione del gene KRAS. Le alterazioni del gene KRAS sono state a lungo considerate non suscettibili di terapie mirate. Numerosi regimi combinati sono stati testati qui al Siteman Cancer Center e in altri importanti centri oncologici in tutto il mondo. Ciò evidenzia il lavoro in cui la Washington University ha eccelso nel passato pochi decenni, studiando le alterazioni genomiche nei tumori con l’obiettivo di identificare gli obiettivi del trattamento. Questa ricerca sul genoma del cancro precoce sta ora chiudendo il cerchio per aiutare i nostri pazienti”.
“L’eccitazione che circonda questo risultato dello studio è che il sotorasib è ora la prima terapia mirata per i pazienti con cancro del polmone con mutazioni di KRAS“, ha affermato l’autore corrispondente Vamsidhar Velcheti, MD, della NYU Langone Health. “Trattamenti mirati al KRAS, da decenni in corso, sono urgentemente necessari per questi pazienti con opzioni di trattamento limitate”.
È importante specificare che circa il 7% dei pazienti ha interrotto il trattamento con sotorasib a causa di gravi effetti collaterali, ma nessun effetto collaterale è stato pericoloso per la vita e nessun paziente è deceduto a causa del trattamento. Il farmaco ha causato eventi avversi abbastanza gravi da richiedere una dose ridotta del farmaco in circa il 22% dei pazienti. Quasi il 70% dei pazienti ha manifestato effetti collaterali di qualche tipo legati al farmaco; i più comuni erano diarrea, affaticamento, nausea e aumento dei livelli degli enzimi epatici, quest’ultimo un indicatore di danno epatico.
“Sotorasib ha mostrato benefici clinicamente significativi senza nuovi problemi di sicurezza nei pazienti con questa forma specifica di cancro del polmone mutante KRAS“, ha detto Govindan. “Andando avanti, il nostro team cercherà di informare lo sviluppo di terapie combinate con sotorasib e altri farmaci emergenti e di determinare quale si adatta meglio al mix di mutazioni nelle cellule tumorali di ciascun paziente “.
Gli stanno attualmente portando avanti uno studio clinico di fase 3 che confronta l’efficacia di sotorasib con un farmaco chemioterapico chiamato docetaxel in 345 soggetti con diagnosi di carcinoma polmonare non a Piccole cellule con specifica mutazione KRAS.
