I mitocondri, noti come le centrali energetiche della cellula, stanno emergendo come attori chiave nella progressione del cancro. La nuova ricerca si concentra su un trasportatore mitocondriale, SLC25A39, e il suo legame con il glutatione, un importante antiossidante. Questo studio ha rivelato che l’aumento dei livelli di glutatione all’interno dei mitocondri, mediato da SLC25A39, non ha un effetto protettivo, ma piuttosto promuove la sopravvivenza e la diffusione delle cellule tumorali.
La doppia funzione dei mitocondri nel cancro
Sebbene i mitocondri siano noti come le centrali energetiche delle cellule, recenti scoperte scientifiche indicano che svolgono anche un ruolo cruciale nella progressione del cancro. Un nuovo studio ha identificato il metabolita mitocondriale glutatione come un fattore centrale che facilita la capacità delle cellule del cancro al seno di staccarsi dal tumore originale, diffondersi nel corpo e formare metastasi in altri tessuti. Questa scoperta è particolarmente significativa perché stabilisce una connessione diretta tra uno specifico metabolita mitocondriale e il processo di metastasi.
La maggior parte dei decessi legati al cancro non è causata dal tumore primario, ma dalla sua diffusione metastatica. Per questo motivo, i ricercatori hanno cercato per decenni di comprendere i fattori che permettono alle cellule cancerose di migrare e colonizzare altri organi. È stato dimostrato che i metaboliti, sostanze prodotte dal metabolismo, sono fondamentali in questo processo.
Precedenti ricerche hanno già evidenziato il ruolo di metaboliti come lattato, piruvato, glutammina e serina in diverse fasi delle metastasi. Poiché i mitocondri sono responsabili della produzione di energia e di molti metaboliti, non sorprende che l’attività mitocondriale sia stata collegata alle metastasi in vari tipi di tumori, tra cui quelli al seno, ai reni e al pancreas.
Nonostante queste evidenze, i meccanismi precisi non erano ancora chiari. “I mitocondri contengono migliaia di metaboliti, ed è stato difficile determinare quali siano importanti per la formazione e la crescita del tumore e quali diano inizio alle metastasi”, ha spiegato Kivanç Birsoy, responsabile del Laboratorio di Regolazione Metabolica e Genetica del Rockefeller Center. Il nuovo studio che collega il glutatione alle metastasi rappresenta un passo avanti importante per comprendere a livello cellulare come si diffonde il cancro e potrebbe aprire nuove strade per la ricerca e le terapie future.
Il ruolo chiave del glutatione e del suo trasportatore
In un recente studio, il team di ricercatori guidato da Kivanç Birsoy, con la collaborazione della borsista Nicole DelGaudio e di Hsi-wen Yeh, ha utilizzato una tecnica innovativa per distinguere le cellule tumorali primarie da quelle migrate dal seno ai polmoni. Questa strategia ha permesso loro di analizzare i metaboliti all’interno dei mitocondri, rivelando come questi composti si modificano nel processo di metastasi.
Tra le migliaia di metaboliti mitocondriali analizzati, uno in particolare ha attirato l’attenzione: il glutatione. Noto per le sue proprietà antiossidanti e il suo ruolo nella disintossicazione e nella regolazione immunitaria, il glutatione ha mostrato livelli notevolmente più alti nelle cellule metastatiche che avevano invaso il polmone. Per confermare questi risultati, i ricercatori hanno impiegato la metabolomica spaziale, una tecnica che ha permesso di visualizzare direttamente la distribuzione del glutatione nei tessuti polmonari.
L’indagine è poi proseguita sulle proteine della membrana mitocondriale, portando all’identificazione di un trasportatore cruciale per le cellule metastatiche in crescita: SLC25A39, il trasportatore mitocondriale del glutatione. Questa scoperta ha completato il quadro, dimostrando che l’importazione di glutatione nei mitocondri, mediata dal trasportatore SLC25A39, è fondamentale per la diffusione del cancro.
Birsoy e il suo team hanno anche scoperto il meccanismo con cui il glutatione stimola la diffusione tumorale. Contrariamente a quanto si possa pensare, non agisce come un semplice antiossidante, ma piuttosto attivando l’ATF4, un fattore di trascrizione che aiuta le cellule cancerose a sopravvivere in ambienti poveri di ossigeno. Questo processo è cruciale soprattutto nelle prime fasi della colonizzazione metastatica, quando le cellule tumorali devono adattarsi rapidamente al nuovo ambiente tissutale.
L’eredità della ricerca e le nuove frontiere
Questa scoperta si fonda su un solido lavoro precedente condotto dal laboratorio di Birsoy. Nel 2021, il suo team aveva già identificato SLC25A39 come il trasportatore del glutatione nei mitocondri. Successivamente, nel 2023, avevano dimostrato che questo non era un semplice trasportatore, ma un sensore dinamico capace di regolare i livelli di glutatione all’interno degli organelli.
Grazie a queste conoscenze pregresse, quando il metabolita e il suo trasportatore sono emersi negli screening del cancro, il team aveva già gli strumenti necessari per indagare il loro ruolo nelle metastasi. “Avevamo già scoperto questo trasportatore e sapevamo come bloccare l’ingresso del glutatione, quindi avevamo gli strumenti necessari per indagare il suo ruolo nelle metastasi del cancro”, ha spiegato Birsoy.
I risultati dello studio hanno un potenziale significativo per la clinica. I ricercatori hanno scoperto che campioni di cancro al seno in pazienti con metastasi polmonari mostravano livelli elevati di SLC25A39. Una maggiore espressione di questa proteina era, inoltre, correlata a una sopravvivenza complessiva ridotta in pazienti con cancro al seno. Questi dati suggeriscono che in futuro una piccola molecola in grado di bloccare questo trasportatore potrebbe prevenire la diffusione del cancro al seno, offrendo un’alternativa terapeutica con minori effetti collaterali rispetto ai trattamenti che agiscono su processi cellulari più ampi.
A breve termine, l’obiettivo principale è quello di affinare la nostra comprensione del metabolismo a livello dei singoli compartimenti cellulari. “Stiamo cercando di rendere più precisa la nostra conoscenza del metabolismo”, ha affermato Birsoy, sottolineando che non è sufficiente analizzare semplicemente l’aumento o la diminuzione dei livelli di metaboliti, ma è necessario esaminare i singoli organelli per comprendere appieno come questi composti influenzino la salute umana.
Lo studio è stato pubblicato su Cancer Discovery.
