All’inizio, il ricercatore post-dottorato Hynek Wichterle era l’unico a credere nella sua audace idea per rallentare la progressione della SLA. La sua collega, Emily Lowry, co-direttrice del Project ALS Therapeutics Core della Columbia University, lo ammette candidamente: “Quando Hynek ha proposto questa soluzione, ho pensato che non avrebbe mai funzionato”. L’intuizione era semplice: dato che l’invecchiamento è un fattore chiave nelle malattie neurodegenerative, ringiovanire i neuroni vulnerabili poteva renderli più resistenti alla SLA.
SLA: la soluzione che nessuno si aspettava
Nonostante lo scetticismo iniziale, Lowry decise di prendere in mano il progetto. I risultati non solo hanno dissipato i suoi dubbi, ma hanno anche convinto gli altri ricercatori. In uno studio sui topi affetti da SLA, una terapia genica rivitalizzante ha riportato i neuroni degli animali a uno stato più giovanile, rendendoli più resistenti ai danni della malattia e ritardando l’insorgenza dei sintomi. “È la prima volta che i motoneuroni vengono ringiovaniti in qualche modo”, ha affermato Wichterle. “I risultati forniscono una prova convincente che possiamo riportare i neuroni adulti a uno stato più immaturo senza comprometterne la normale funzionalità”.
Nonostante gli straordinari risultati ottenuti con i topi, il percorso per arrivare a una terapia efficace per gli esseri umani è ancora lungo e pieno di ostacoli. Le sfide principali includono la necessità di trovare il modo di replicare in sicurezza e con efficacia il processo di ringiovanimento neurale nei pazienti, oltre a superare le rigorose procedure di approvazione clinica.
L’ottimismo dei ricercatori è palpabile. Emily Lowry ha affermato che la sua speranza è che questo lavoro non rimanga un caso isolato, ma che diventi una chiave per sbloccare nuove terapie per le malattie neurodegenerative legate all’età. Le scoperte di Lowry e Wichterle, pur essendo una prova di concetto, hanno dimostrato in modo convincente il potenziale di una terapia di ringiovanimento per contrastare malattie come la SLA, aprendo un nuovo e promettente capitolo nella ricerca medica.
La sfida del ringiovanimento neurale
La sclerosi laterale amiotrofica è una malattia neurodegenerativa che si manifesta tipicamente in età adulta, con la maggior parte delle diagnosi tra i 55 e i 75 anni. La malattia attacca i motoneuroni del midollo spinale, responsabili del controllo dei muscoli. La loro progressiva morte porta i pazienti a perdere la capacità di muoversi, parlare e respirare autonomamente. Il professor Wichterle sottolinea un dato cruciale: “Anche nelle persone nate con mutazioni che causano quasi sempre la SLA, i motoneuroni non degenerano per diversi decenni. È la prova più diretta che il giovane motoneurone è molto più resiliente di fronte alla malattia”.
Altri studi hanno tentato di ringiovanire le cellule utilizzando un cocktail di quattro proteine, i cosiddetti fattori di riprogrammazione di Yamanaka. Questi fattori, però, rischiano di ringiovanire le cellule in modo eccessivo, trasformandole in cellule staminali, il che, nel caso dei motoneuroni, potrebbe causare la paralisi. Per evitare questo rischio, Wichterle e Lowry hanno adottato un approccio diverso: invece di riportare i neuroni a uno stato embrionale, hanno cercato di farli tornare a uno stato più “adolescenziale”.
I ricercatori hanno scoperto che riattivando due specifici fattori di trascrizione, ISL1 e LHX3, che i neuroni utilizzano durante il loro normale sviluppo, è possibile ripristinare un “programma giovanile” senza compromettere le funzionalità del neurone maturo. Nei topi affetti da SLA, la riattivazione di questi due fattori è stata sufficiente a placare i sintomi della malattia, offrendo una via di ringiovanimento neurale sicura ed efficace.
Una strategia genetica mirata
Per attivare i due fattori di ringiovanimento nei topi, Wichterle e Lowry hanno utilizzato una strategia ingegnosa. Hanno impiegato un virus, sviluppato dalla ricercatrice Tulsi Patel, per veicolare i geni specifici direttamente ai motoneuroni, le cellule più vulnerabili alla SLA. Sebbene un approccio simile possa essere tecnicamente possibile per gli esseri umani, le sfide da affrontare sono ancora notevoli.
Attualmente, i ricercatori stanno concentrando i loro sforzi sulla comprensione del meccanismo esatto con cui i due fattori ringiovaniscono i neuroni e ne ripristinano la solidità. “I due fattori controllano circa 200 altri geni, ma è possibile che uno o due di questi siano sufficienti e possano essere presi di mira con un farmaco”, spiega Lowry. Questo approccio aprirebbe la strada a una terapia più semplice e meno invasiva di una terapia genica.
La ricerca non si ferma alla SLA. I ricercatori sperano di scoprire un meccanismo di ringiovanimento che possa essere applicato anche ad altre malattie neurodegenerative legate all’età, come il Parkinson e l’Alzheimer, accomunate dalla formazione di aggregati tossici. Come sintetizza Lowry, la ricerca è mossa da un obiettivo ambizioso: “Tutti cercano la fontana della giovinezza”.
Lo studio è stato pubblicato su Nature Neuroscience.
