Nelle persone affette da sclerosi laterale amiotrofica (SLA), i cambiamenti nei neuroni sembrano attivare le cellule immunitarie. Ridurre l’infiammazione potrebbe ridurre i sintomi della malattia, secondo uno studio condotto da Chantelle Sephton, professoressa della Facoltà di Medicina dell’Université Laval.
Lo studio è stato pubblicato su Acta Neuropathologica Communications.
Sclerosi laterale amiotrofica (SLA): ecco cosa ha rivelato la nuova ricerca
La SLA è causata dalla perdita dei motoneuroni superiori, situati nel cervello, e dei motoneuroni inferiori, che si estendono dal midollo spinale ai muscoli. Utilizzando un modello murino geneticamente modificato, Chantelle Sephton e il suo team hanno scoperto che i cambiamenti strutturali nei neuroni superiori si sono verificati prima dei sintomi della malattia .
Lo studio sulla SLA suggerisce che questi cambiamenti morfologici inviano un segnale alla microglia e agli astrociti, le cellule immunitarie del sistema nervoso centrale. Quando arrivano, il loro effetto è protettivo, ma se rimangono troppo a lungo diventano tossici per i neuroni.
Ciò riduce le connessioni sinaptiche tra i motoneuroni nel cervello e nel midollo spinale , con conseguente riduzione delle connessioni sinaptiche con i muscoli. Questi cambiamenti portano ad atrofia e perdita della funzione motoria.
Data questa correlazione tra sintomi e risposta immunitaria, il gruppo di ricerca sulla SLA si è chiesto se sarebbe possibile ripristinare le connessioni sinaptiche bloccando l’infiammazione. “Abbiamo testato un farmaco semisintetico a base di Witaferina A, un estratto della pianta Ashwagandha, utilizzata da migliaia di anni nella medicina tradizionale indiana”, spiega Chantelle Sephton, affiliata al Centro ricerche CERVO.
Il farmaco blocca l’infiammazione e consente ai motoneuroni di tornare alla normalità. “Abbiamo notato che i neuroni si rigenerano senza cellule immunitarie attivate . I dendriti dei motoneuroni iniziano a crescere e a stabilire nuovamente connessioni, aumentando il numero di sinapsi tra motoneuroni e muscoli”, riferisce il ricercatore.
Questo sembra un modo promettente per migliorare i sintomi della SLA, sia che la malattia sia familiare o sporadica poiché entrambi i tipi sono associati all’infiammazione.
Altre malattie in cui l’infiammazione gioca un ruolo, come l’Alzheimer, potrebbero trarre beneficio da questo approccio. e consente ai motoneuroni di tornare alla normalità. “Abbiamo notato che i neuroni si rigenerano senza cellule immunitarie attivate . I dendriti dei motoneuroni iniziano a crescere e a stabilire nuovamente connessioni, aumentando il numero di sinapsi tra motoneuroni e muscoli”, riferisce il ricercatore.
I nostri movimenti sono controllati da molteplici percorsi neurali che collegano il cervello e il midollo spinale. In particolare, i neuroni della corteccia cerebrale inviano comandi ai motoneuroni del midollo spinale e poi ai muscoli, provocando così il movimento richiesto. Questo flusso di informazioni neurali è compromesso nella sclerosi laterale amiotrofica (SLA), una malattia neurodegenerativa progressiva diffusa in cui i muscoli si atrofizzano gradualmente, rendendo difficili i movimenti e la respirazione.
È stato scoperto che una proteina chiamata TDP-43 si accumula in modo anomalo nei neuroni affetti dalla SLA, portando alla degenerazione di questi neuroni e alla disfunzione motoria .
Nei pazienti affetti da Sclerosi laterale amiotrofica, i sintomi della disfunzione motoria compaiono solitamente in una parte del corpo, come gli arti, per poi progredire verso le altre. Ciò suggerisce inoltre che la degenerazione inizia in un tipo di motoneurone e, successivamente, si propaga ad altri neuroni motori.
Studi precedenti hanno evidenziato l’accumulo di TDP-43 nei motoneuroni come una co-occorrenza con la SLA. Alla luce di questi risultati apparentemente disparati ma correlati, i ricercatori del Brain Research Institute dell’Università di Niigata non hanno potuto fare a meno di chiedersi: il TDP-43 potrebbe essere responsabile della propagazione della degenerazione nella Sclerosi laterale amiotrofica?
Per rispondere a questa domanda, i ricercatori hanno sviluppato modelli murini di SLA che accumulano principalmente TDP-43 nei motoneuroni corticali, nei motoneuroni spinali o nei muscoli scheletrici. Hanno poi esaminato il modo in cui la TDP-43 in specifici motoneuroni avvia la progressione della malattia verso altri neuroni motori.
“L’accumulo di TDP-43 è osservato nella maggior parte dei pazienti affetti da SLA, ma c’è stato un dibattito di lunga data sulla possibilità che si propaghi attraverso la via motoria e causi la progressione della malattia”, afferma l’autore senior Dr. Osamu Onodera, professore presso il Dipartimento. di Neurologia, Brain Research Institute dell’Università di Niigata.
I ricercatori hanno scoperto che la TDP-43 indotta nei neuroni corticali dei modelli murini di SLA causava una lieve degenerazione. Hanno inoltre scoperto che il TDP-43 veniva trasportato lungo gli assoni e trasferito agli oligodendrociti, cellule non neuronali che supportano i neuroni avvolgendo gli assoni con uno strato protettivo chiamato mielina per facilitare la trasmissione del segnale neuronale.
Al contrario, il TDP-43 indotto nei motoneuroni spinali non si è diffuso ad altri neuroni corticali o spinali ma ha ampiamente indotto la morte cellulare nei motoneuroni e in altri neuroni vicini nel midollo spinale . Inoltre, ha portato ad una grave atrofia dei muscoli, che ha portato ulteriormente alla disfunzione motoria.
Il co-autore senior Dr. Masaki Ueno, professore nello stesso istituto, afferma: “I nostri risultati suggeriscono che il patogeno TDP-43 ha molteplici proprietà di propagare la degenerazione nelle vie motorie della Sclerosi laterale amiotrofica, probabilmente diffondendosi e inducendo altri eventi tossici come come degenerazione e infiammazione.”
I loro dati hanno rivelato che TDP-43 si diffonde attraverso le connessioni neurogliali nel percorso motorio e provoca diversi eventi patologici che degenerano il midollo spinale, suggerendo che TDP-43 ha meccanismi distinti per la degenerazione nei circuiti motori della malattia.
“Chiarire i meccanismi di diffusione del TDP-43 e di altri eventi patologici di propagazione porterà allo sviluppo di un nuovo approccio terapeutico per prevenire la progressione della malattia nella Sclerosi laterale amiotrofica”, conclude il primo autore, il dottor Shintaro Tsuboguchi, assistente professore presso lo stesso istituto. I risultati di questo studio potrebbero aprire la strada a un trattamento efficace della Sclerosi laterale amiotrofica , offrendo speranza a molti pazienti affetti da Sclerosi laterale amiotrofica in tutto il mondo.
Un’ulteriore ricerca offre indizi sulla biologia delle cellule del midollo spinale che muoiono nella sclerosi laterale amiotrofica e in altre malattie neurodegenerative. Un team di ricercatori sostenuto dal National Institutes of Health ha trovato prove che collegano le grandi dimensioni delle cellule e la struttura di supporto dei motoneuroni con i geni che sono alla base della loro vulnerabilità alla degenerazione nella SLA.
Lo studio ha prodotto un catalogo (o “atlante”) che caratterizza la diversa comunità di tipi di cellule all’interno del midollo spinale umano . Esaminando l’espressione genetica a livello di singola cellula, i ricercatori hanno identificato dozzine di tipi di cellule nel midollo spinale e ne hanno analizzato i profili molecolari.
Hanno dimostrato l’utilità dell’atlante osservando da vicino i motoneuroni, che forniscono il movimento volontario e il controllo motorio. I motoneuroni, che degenerano e muoiono nella SLA, sono grandi cellule con una lunga estensione chiamata assone, lunga fino a un metro, che conduce segnali dal midollo spinale alla fibra muscolare .
Il team ha scoperto che i motoneuroni si distinguono per una serie di geni che possono consentire le grandi dimensioni del corpo cellulare del motoneurone e la lunghezza dell’assone, ma sono anche alla base della loro vulnerabilità alla degenerazione. Il loro profilo molecolare è stato definito da geni coinvolti nella struttura del citoscheletro, che dà forma alla cellula e organizza le strutture al suo interno; geni del neurofilamento correlati alla dimensione cellulare; e geni legati all’insorgenza della malattia.
Ulteriori esperimenti hanno dimostrato che i geni correlati alla malattia sono arricchiti anche nei motoneuroni dei topi. Considerando insieme questi risultati, lo studio fornisce informazioni sulla SLA e dimostra l’utilità dell’atlante delle cellule spinali per studiare la malattia e i possibili interventi.
