I ricercatori del Centro per la Regolazione Genomica (CRG) hanno scoperto che il gene Snhg11 è fondamentale per la funzione e la formazione dei neuroni nell’ippocampo. Esperimenti con topi e tessuti umani hanno rivelato che il gene è meno attivo nel cervello con sindrome di Down, contribuendo potenzialmente ai deficit di memoria osservati nelle persone che vivono con questa condizione.
I risultati sono stati pubblicati sulla rivista Molecular Psychiatry
Nuovi studi sulla sindrome di Down
Tradizionalmente, gran parte dell’attenzione nella genomica è stata posta sui geni codificanti proteine , che negli esseri umani costituiscono circa solo il 2% dell’intero genoma. Il resto è “materia oscura”, compresi vasti tratti di sequenze di DNA non codificanti che non producono proteine ma sono sempre più riconosciuti per il loro ruolo nella regolazione dell’attività genetica, nell’influenzare la stabilità genetica e nel contribuire a tratti complessi e malattie.
Snhg11 è un gene trovato nella materia oscura. È un lungo RNA non codificante, un tipo speciale di molecola di RNA che viene trascritta dal DNA ma non codifica per una proteina. Gli RNA non codificanti sono importanti regolatori dei normali processi biologici e la loro espressione anomala è stata precedentemente collegata allo sviluppo di malattie umane, come il cancro. Lo studio è la prima prova che un RNA non codificante svolge un ruolo fondamentale nella patogenesi della sindrome di Down.
La sindrome di Down è una malattia genetica causata dalla presenza di una copia extra del cromosoma 21, nota anche come trisomia 21. È la causa genetica più comune di disabilità intellettiva e si stima colpisca cinque milioni di persone in tutto il mondo. Le persone con sindrome di Down hanno problemi di memoria e di apprendimento, problemi precedentemente legati ad anomalie nell’ippocampo, una parte del cervello coinvolta nell’apprendimento e nella formazione della memoria.
“Il gene è particolarmente attivo nel giro dentato , una parte dell’ippocampo cruciale per l’apprendimento e la memoria e una delle poche regioni del cervello in cui vengono continuamente creati nuovi neuroni per tutta la vita. Abbiamo scoperto che Snhg11 espresso in modo anomalo provoca una ridotta neurogenesi e un’alterata plasticità , che svolge un ruolo diretto nell’apprendimento e nella memoria, indicando così un ruolo chiave nella fisiopatologia della disabilità intellettiva”, afferma il dottor César Sierra, primo autore dello studio.
Gli autori hanno studiato l’ippocampo in modelli murini che hanno una composizione genetica simile alla sindrome di Down negli esseri umani. L’ippocampo ha molti tipi cellulari diversi e lo studio mirava a capire come la presenza di un cromosoma 21 in più influisce su queste cellule.
I ricercatori hanno isolato i nuclei delle cellule cerebrali e hanno utilizzato una tecnica chiamata sequenziamento dell’RNA a nucleo singolo per vedere quali geni sono attivi in ciascuna cellula. Uno dei risultati più sorprendenti è avvenuto nelle cellule del giro dentato, dove i ricercatori hanno rilevato un’importante riduzione dell’espressione di Snhg11. I ricercatori hanno anche trovato livelli più bassi di Snhg11 negli stessi tipi di tessuti di cervelli umani post-mortem con trisomia 21, indicando la rilevanza per i casi umani.
Per comprendere gli effetti della ridotta espressione di Snhg11 sulla cognizione e sulla funzione cerebrale, i ricercatori hanno poi ridotto sperimentalmente l’attività del gene nel cervello di topi sani. Hanno scoperto che bassi livelli di Snhg11 erano sufficienti per ridurre la plasticità sinaptica , che è la capacità delle connessioni neuronali di rafforzarsi o indebolirsi nel tempo. La plasticità sinaptica è cruciale per l’apprendimento e la memoria. Ha anche ridotto la capacità del topo di creare nuovi neuroni.
Per comprendere l’impatto nel mondo reale delle loro scoperte, i ricercatori hanno anche condotto vari test comportamentali sui topi. Questi esperimenti hanno confermato che bassi livelli di Snhg11 portano a problemi di memoria e di apprendimento simili a quelli osservati nella sindrome di Down, suggerendo che il gene regola la funzione cerebrale.
Snhg11 è stato precedentemente collegato alla proliferazione cellulare in diversi tipi di cancro. I ricercatori intendono svolgere ulteriori ricerche per scoprire gli esatti meccanismi d’azione coinvolti, informazioni che potrebbero aprire potenziali strade per nuovi interventi terapeutici. Esploreranno anche se altri geni che coinvolgono lunghi RNA non codificanti, molti dei quali devono ancora essere scoperti, potrebbero contribuire alle disabilità intellettive.
“Esistono molti interventi per aiutare le persone con sindrome di Down a vivere in modo indipendente, ma solo pochi sono farmacologici. Studi come questo aiutano a gettare le basi per trovare strategie che possano aiutare a migliorare la memoria, l’attenzione e le funzioni linguistiche, o a prevenire il declino cognitivo associato all’invecchiamento, ” afferma la Dott.ssa Mara Dierssen, coautrice dell’articolo e capogruppo del laboratorio di neurobiologia cellulare e dei sistemi presso il Center for Genomic Adjustment.
Identificata la regione genomica responsabile della funzione di memoria compromessa e dell’ansia nella sindrome di Down
Un gruppo di ricerca guidato dall’UCL ha, per la prima volta, identificato una regione specifica del cromosoma 21, che causa problemi con la funzione di memoria e ansia in un topo che modella la sindrome di Down, una scoperta che fornisce nuove preziose informazioni sulla condizione nelle persone.
La maggior parte delle persone ha 46 cromosomi in ciascuna cellula, divisi in 23 coppie: le persone con sindrome di Down (DS) hanno una copia in più del cromosoma 21, che trasporta oltre 200 geni .
In questo studio, pubblicato su iScience , i ricercatori dell’UCL, supportati dall’Università di Cardiff e dal Francis Crick Institute, hanno utilizzato modelli murini per evidenziare una regione genetica che trasporta geni responsabili della memoria e del comportamento. I geni sul cromosoma umano 21 si trovano anche nei topi, sebbene siano dispersi su tre diversi cromosomi murini; questo include il cromosoma 10 del topo.
La ricerca si basa su un precedente studio condotto dallo stesso team, che ha esaminato le aree del cromosoma 21 responsabili della memoria e dei problemi decisionali nei topi maschi che modellavano la sindrome di Down. Per la prima volta viene presa in considerazione anche la regione genomica legata all’ansia.
L’ansia è uno dei problemi di salute mentale più comuni negli individui con sindrome di Down.
Nel nuovo studio, il team ha esaminato l’effetto di geni aggiuntivi presenti sul cromosoma 10 del topo, uguali a quelli presenti sul cromosoma umano 21, sull’ansia e sulla memoria, e ha anche considerato i topi femmine, per tenere conto del genere.
Per fare questo, i topi che erano stati geneticamente modificati per portare una copia extra di 37 geni distinti dal cromosoma 10 del topo sono stati poi confrontati con un gruppo di controllo di topi a sviluppo normale della stessa cucciolata.
Durante i test di navigazione, in cui i topi dovevano superare un semplice labirinto a T “sinistra-destra”, a ciascun gruppo sono state misurate sia la memoria che la capacità decisionale.
Durante questi test, è stata monitorata anche l’ attività elettrica nelle regioni cerebrali importanti per la memoria e la regolazione emotiva (l’ippocampo e la corteccia prefrontale mediale ) utilizzando una misura nota come potenziale di campo locale (LFP).
I ricercatori hanno scoperto che i topi geneticamente modificati (“topi Dp(10)2Yey”) avevano una memoria a breve termine peggiore rispetto al gruppo di topi di controllo. Avevano anche circuiti cerebrali irregolari (segnali) nell’ippocampo, una regione del cervello nota per essere cruciale per la memoria.
Questo era lo stesso sia per i topi maschi che per quelli femmine, dimostrando che il genere non ha influenzato il risultato.
Per testare il comportamento simile all’ansia, i ricercatori hanno testato la reazione dei topi all’essere in un nuovo ambiente.
I risultati hanno scoperto che i topi geneticamente modificati erano più lenti, si muovevano di meno e trascorrevano più tempo alla periferia del nuovo ambiente, rispetto a un luogo familiare, il che indica un comportamento ansioso.
L’autrice co-corrispondente, la professoressa Elizabeth Fisher (UCL Queen Square Institute of Neurology), ha affermato: “La sindrome di Down è la forma più comune di disabilità intellettiva. Deriva dall’avere tre copie del cromosoma 21 ed è una malattia genetica in quanto alcuni dei i geni su questo cromosoma devono produrre le caratteristiche della sindrome di Down.”
“Volevamo studiare le caratteristiche della cognizione nella sindrome di Down per capire quali processi e geni sono importanti”.
L’autore co-corrispondente, il professor Matthew Walker (UCL Queen Square Institute of Neurology), ha aggiunto: “Il cromosoma 21 è composto da centinaia di geni, ma abbiamo lavorato solo con un topo con 37 di essi duplicati. Riducendolo a pochissimi geni , possiamo mostrare quali sono importanti per i circuiti cerebrali e come si collegano alla memoria e al comportamento nella sindrome di Down.”
I ricercatori sperano che i risultati possano eventualmente portare a una terapia per aiutare le capacità cognitive nella sindrome di Down.
L’autore principale, il dottor Pishan Chang (UCL Queen Square Institute of Neurology), ha dichiarato: “In questo studio abbiamo esaminato due aree del cervello importanti per la funzione cognitiva. Sebbene la ricerca sia attualmente sui topi , ci consente di costruire un un quadro dettagliato dei geni in quest’area e di come potrebbero cambiare l’architettura e la funzione dei neuroni”.
“In futuro questo potrebbe aiutare a sviluppare una strategia per alleviare queste caratteristiche. Sapendo quali geni prendere di mira potremmo essere in grado di prendere in considerazione soluzioni come la terapia genica o i farmaci per correggere la funzione anormale. E alla fine questo potrebbe consentire alle persone con Sindrome di Down per vivere una vita più indipendente.”
Scoperti i geni che collegano l’Alzheimer e la sindrome di Down
Gli scienziati sono un passo avanti verso la comprensione di quali geni sono responsabili dell’esordio precoce della malattia di Alzheimer nelle persone con sindrome di Down, grazie a un nuovo studio condotto da ricercatori del Francis Crick Institute e dell’UCL insieme a un gruppo internazionale di collaboratori.
I risultati potrebbero aprire la strada a futuri farmaci per prevenire la malattia in questi individui e fornire informazioni sui meccanismi che causano la demenza nella popolazione generale.
Circa 1 persona su 800 nasce con la sindrome di Down, che si verifica in persone portatrici di una copia extra del cromosoma 21. Quando raggiungono i 60 anni, circa due terzi di quelli con sindrome di Down avranno l’Alzheimer a esordio precoce.
In precedenza si pensava che gli alti tassi di Alzheimer nelle persone con sindrome di Down fossero causati da un particolare gene sul cromosoma 21 chiamato APP. Il cromosoma 21 contiene 231 geni , ma l’APP era il principale sospettato perché produce proteine precursori dell’amiloide. Questi sono coinvolti nella generazione delle proteine beta amiloide, che si accumulano nel cervello dei pazienti affetti da Alzheimer.
In questo studio, pubblicato sulla rivista Brain , i ricercatori hanno scoperto che copie extra di altri geni sul cromosoma 21 aumentano la patologia cerebrale simile all’Alzheimer e i disturbi cognitivi in un modello murino di sindrome di Down.
La dottoressa Frances Wiseman, ricercatrice senior presso l’UCL e prima autrice di questo studio, ha dichiarato: “Abbiamo dimostrato per la prima volta che geni diversi dall’APP svolgono un ruolo nell’Alzheimer ad esordio precoce nel nostro modello di sindrome di Down”. . Identificare quali sono questi geni e quali percorsi sono coinvolti nelle prime fasi della neurodegenerazione, potrebbe aiutarci un giorno a intervenire su questi percorsi per prevenire la malattia nelle persone con sindrome di Down.”
Il team ha confrontato topi che producono la proteina amiloide APP con e senza la presenza del cromosoma umano 21, per distinguere i contributi dell’APP e di altri geni nella malattia di Alzheimer.
Hanno scoperto che i topi con una copia extra di tutti i geni sul cromosoma 21 avevano più segni di malattia di Alzheimer rispetto ai topi senza. I topi con copie extra di tutti i geni sul cromosoma 21 avevano livelli più elevati di beta-amiloide e più grumi proteici o “placche” all’interno della parte del cervello che controlla la memoria, e avevano risultati peggiori nei test di memoria.
Il team ha poi esaminato la causa dell’aumento dell’accumulo di beta-amiloide e di placche nel cervello dei topi con copie extra di tutti i geni sul cromosoma umano 21. Hanno scoperto che questi topi producevano più di un particolare tipo di beta-amiloide proteine che tendono a formare grumi.
Il dottor Victor Tybulewicz, capogruppo presso il Francis Crick Institute e co-autore senior dello studio, ha dichiarato: “La sindrome di Down è stata storicamente molto difficile da modellare in un topo, perché i geni che abbiamo sul cromosoma 21 sono distribuiti su tre diversi cromosomi nei topi. Solo dopo anni di perfezionamento dei nostri modelli murini potremo studiare le prime fasi dell’Alzheimer e di altre malattie, nel contesto della sindrome di Down.”
Elizabeth Fisher, professoressa di Neurogenetica alla UCL e co-autrice senior dell’articolo, ha aggiunto: “Anche se stiamo osservando la malattia di Alzheimer attraverso la lente della sindrome di Down , questa collaborazione internazionale fornisce informazioni sulle prime fasi della progressione della malattia, che potrebbe essere applicabile alla modulazione della malattia di Alzheimer nella popolazione generale”.
La ricerca sulla sindrome di Down svela le possibilità terapeutiche per l’Alzheimer
Più di cinque milioni di americani vivono con la malattia di Alzheimer (AD). Di loro, 400.000 hanno anche la sindrome di Down. Entrambi i gruppi hanno cervelli dall’aspetto simile con livelli più elevati di proteina beta amiloide. Infatti, i pazienti con sindrome di Down sviluppano la proteina anormale a una velocità doppia. I risultati di uno studio pilota, pubblicato su Frontiers in Behavioral Neuroscience , confermano il ruolo patogeno della beta amiloide nella demenza, come osservato sia nell’AD che nella sindrome di Down.
“Le persone con sindrome di Down rappresentano la più grande popolazione mondiale di malati di Alzheimer predeterminati. Studiando questi individui, possiamo sviluppare conoscenze su come la malattia di Alzheimer progredisce naturalmente e sui potenziali bersagli farmacologici”, ha affermato il ricercatore principale Michael Rafii, MD, PhD, assistente professore di neuroscienze. e co-direttore ad interim dell’Alzheimer’s Disease Cooperative Study (ADCS) presso l’UC San Diego.
Lo studio di 3 anni, chiamato Down Syndrome Biomarker Initiative (DSBI), ha coinvolto dodici partecipanti di età compresa tra 30 e 60 anni con sindrome di Down, per studiare il loro processo di invecchiamento. Lo studio si è concentrato sulla rapidità con cui si sono sviluppate le placche proteiche, su dove si trovavano nel cervello e sugli effetti delle placche sulla cognizione. Per quantificare la quantità di amiloide presente nel cervello, lo studio ha incluso un ampio neuroimaging come MRI volumetrica, PET dell’amiloide, FDG PET e imaging dell’amiloide retinale.
“Questo studio mostra alcuni dei primi cambiamenti conosciuti nei biomarcatori della malattia di Alzheimer negli adulti con sindrome di Down e sottolinea la necessità di ulteriori studi”, ha detto Rafii. “Questo studio porrà le basi per il primo studio clinico della terapia anti-beta-amiloide nel trattamento preclinico della malattia di Alzheimer negli adulti con sindrome di Down”.
Si ritiene che l’AD derivi dall’accumulo tossico di beta amiloide. Esistono molte forme di AD ereditate geneticamente, inclusa la sindrome di Down. Le persone con sindrome di Down hanno una copia extra del 21° cromosoma dove risiede il gene di produzione della proteina beta amiloide.
L’ADCS è stata fondata dal defunto Leon Thal, MD, leader mondiale nella ricerca sull’Alzheimer, per promuovere la scoperta, lo sviluppo e la sperimentazione di nuovi farmaci per il trattamento dell’Alzheimer. Fa parte di un più ampio sforzo di ricerca e trattamento dell’AD presso l’UC di San Diego, che comprende il Centro di ricerca sulla malattia di Alzheimer di Shiley-Marcos, sotto la direzione di Douglas Galasko, MD, e Edward Koo, MD, e la Memory Disorders Clinic, guidata da Rafii.
Gli studi sull’AD e su altri disturbi neurodegenerativi presso l’UC San Diego fanno parte della forza clinica e di laboratorio del sistema UC. Negli ultimi cinque anni, più di 130 ricercatori della UC hanno condotto 350 progetti di ricerca nel campo dell’AD, ricevendo circa 339 milioni di dollari in finanziamenti sia per la ricerca di base che per gli studi clinici.
