Un team di esperti del Broad Institute of MIT e di Harvard, del Massachusetts General Hospital e del Brigham and Women’s Hospital hanno riconosciuto una proteina, chiamata SETDB1, che ha la capacità di aiutare le cellule tumorali a nascondersi dal sistema immunitario.
I risultati della ricerca sono stati pubblicati su Nature.
SETDB1: inibirla aiuta a rendere più efficace l’immunoterapia
Bradley Bernstein, co-autore senior dello studio, direttore del Broad’s Gene Regulation Observatory e professore di patologia alla Harvard Medical School e al Mass General, ha spiegato che: “Uno dei motivi per cui le immunoterapie non funzionano per molti malati di cancro è che non ci sono abbastanza bersagli sulle cellule tumorali per il sistema immunitario da riconoscere. Se possiamo introdurre nuovi bersagli sulle cellule tumorali che il sistema immunitario può vedere, ciò potrebbe espandere il numero di pazienti che rispondono ai farmaci immunoterapici, come quelli che bloccano il PD-1″.
Le cellule tumorali sfruttano numerosi trucchi molecolari per poter eludere il sistema immunitario; tra questi, spegnere alcuni geni trasformando il modo in cui il DNA è confezionato nel nucleo della cellula. Questi cambiamenti epigenetici sono stati collegati all’immunità tumorale.
Per riuscire a capire quali geni siano coinvolti in questa dinamica, la squadra di ricerca ha chiesto il supporto del Broad’s Tumor Immunotherapy Discovery Engine per escludere sistematicamente quasi 1.000 regolatori epigenetici individualmente nelle cellule tumorali. Successivamente hanno somministrato le cellule nei topi e hanno trattato gli animali con inibitori del checkpoint immunitario per provare a capire quali delezioni geniche rendessero le cellule più ricettive all’immunoterapia.
Questi studi hanno svelato che pochissime cellule con delezioni di SETDB1 sono sopravvissute al trattamento farmacologico, suggerendo che SETDB1 può aiutare le cellule tumorali a nascondersi dal sistema immunitario. I dati di individui con diagnosi di tumore hanno fornito ulteriori evidenze che SETDB1 protegge anche i tumori umani dall’immunoterapia.
In seconda battuta, gli scienziati hanno osservato con quali modalità SETDB1 potrebbe possedere un riscontro così potente sull’immunità delle cellule tumorali: eliminare la proteina stimola la produzione di RNA e proteine da molti elementi trasponibili. Gli elementi trasponibili sono segmenti di DNA che sono spesso resti di materiale genetico virale che è stato incorporato nel genoma umano durante la nostra storia evolutiva. Le cellule sane normalmente tengono sotto controllo queste reliquie virali, una volta chiamate DNA spazzatura.
“Le proteine virali sono facili da riconoscere per il sistema immunitario perché sono viste come invasori stranieri, non come proteine umane”, ha detto il membro associato di Broad Robert Manguso, un co-autore senior dello studio. “Non ci aspettavamo necessariamente che queste antiche sequenze potessero produrre antigeni bersagliabili per il sistema immunitario. Se i tumori iniziano a esprimerli, il sistema immunitario riconoscerà e potenzialmente eliminerà il tumore“, hanno spiegato i ricercatori.
Tra le scoperte più interessanti di questa ricerca, c’è stata quella di rilevare che l’eliminazione di SETDB1 attiva i geni correlati all’immunità, molti dei quali si trovavano vicino alle reliquie virali. Queste aree genomiche subiscono una rapida evoluzione, quindi questa scoperta mette in evidenza che la proteina in questione può anche aiutare il sistema immunitario a evolversi e adattarsi a nuove sfide infettive.
A tal proposito, Gabriel Griffin, co-primo autore dello studio e studioso post-dottorato al Broad and Brigham and Women’s Hospital, ha dichiarato che: “Era inaspettato che un regolatore epigenetico che silenzia gli elementi trasponibili avrebbe influenzato anche tanti geni immunitari nelle regioni vicine. Il risultato è che la perdita di SETDB1 ha due effetti separati e profondi, entrambi aiutano il sistema immunitario a rilevare e uccidere le cellule tumorali”.
