La sclerosi multipla è una malattia eterogenea le cui manifestazioni variano notevolmente da paziente a paziente e il cui decorso appare, in superficie, imprevedibile. Pertanto, è fondamentale identificare i fattori che guidano la progressione della disabilità.
In un nuovo studio pubblicato su Brain , i ricercatori del Paris Brain Institute dimostrano che la rimielinizzazione spontanea delle fibre nervose nella corteccia ha un effetto neuroprotettivo nei pazienti con durata della malattia più breve e lesioni minori: dimezza il rischio di peggioramento dei sintomi cinque anni dopo. Questi risultati saranno cruciali per il reclutamento mirato di pazienti nei futuri studi clinici, in cui i ricercatori testeranno farmaci che promuovono la riparazione della mielina.
Sclerosi multipla: l’effetto della rimielinizzazione sul decorso della malattia
La sclerosi multipla (SM) è una malattia infiammatoria in cui il sistema immunitario attacca la mielina, la guaina protettiva delle fibre nervose. Questa anomalia provoca lesioni al cervello e al midollo spinale, associate a disturbi motori, sensoriali o cognitivi.
In assenza di trattamenti in grado di colpire le cause della SM, i ricercatori del Paris Brain Institute stanno esaminando la rimielinizzazione – la capacità del corpo di rigenerare spontaneamente la guaina mielinica – e i suoi effetti sul decorso della malattia.
“Stiamo studiando la rimielinizzazione della corteccia cerebrale, detta anche materia grigia, che comprende i corpi cellulari dei neuroni. Diversi studi indicano infatti che la rimielinizzazione è più estesa e completa nella corteccia che nella sostanza bianca, costituita da assoni, ” Spiega la prof.ssa Benedetta Bodini (AP-HP), neurologa e coautrice dello studio.
“Riponiamo grandi speranze nello studio di questo processo biologico. Ma quando confrontiamo il livello di rimielinizzazione corticale in diversi pazienti o valutiamo l’efficacia di molecole che possono promuovere la riparazione della mielina, ci imbattiamo in un grosso problema: è molto difficile vedere la mielina con la risonanza magnetica convenzionale.”
Per superare questo problema, il team utilizza l’imaging a trasferimento di magnetizzazione (MTI). “Questa tecnica non è nuova, ma fino ad oggi veniva utilizzata principalmente per osservare la materia bianca , una regione del cervello in cui il segnale è offuscato da altri processi, come l’infiammazione. Siamo i primi a utilizzare la MTI per studiare la rimielinizzazione corticale! In questo In questo contesto, la tecnica permette di quantificare la mielina in modo molto preciso e di monitorare l’evoluzione delle lesioni in ciascun paziente”, aggiunge il medico.
Armati di questo nuovo strumento, la prof.ssa Bodini e il suo collega Andrea Lazzaratto (AP-HP, Università della Sorbona), primo autore dello studio, si sono posti un obiettivo ambizioso: identificare le condizioni in cui è probabile che la mielina degenera o si ricostruisca.
“Una delle maggiori sfide di questa ricerca è che i pazienti sono molto diversi. Anche quando hanno la stessa forma di SM e lo stesso numero di lesioni, uno avrà una disabilità moderata. Al contrario, l’altro presenterà sintomi molto gravi che progredire rapidamente.
“In breve, il numero e la dimensione delle lesioni non possono essere utilizzati per dedurre la disabilità di un paziente, e viceversa. Per cercare di spiegare meglio queste differenze, abbiamo esaminato le loro dinamiche di rimielinizzazione a lungo termine”, spiega Lazzarotto.
Il team, in collaborazione con la rete europea MAGNIMS, ha reclutato 140 pazienti con sclerosi multipla (37 con una sindrome clinicamente isolata, 71 con una forma recidivante-remittente, 32 con una forma progressiva) e 84 persone sane in quattro centri neurologici europei: Graz , Milano, Parigi e Siena. Ogni partecipante ha ricevuto una valutazione clinica all’inizio dello studio e dopo cinque anni. È stato inoltre eseguito un esame per immagini al basale e dopo un anno.
I risultati dei ricercatori mostrano che la rimielinizzazione corticale si è verificata spontaneamente nella metà dei pazienti, indipendentemente dall’età, dalla durata della malattia o dalla forma di SM che avevano.
Ancora più importante, nei pazienti con malattia di breve durata e lesioni corticali limitate, una significativa rimielinizzazione è stata associata a una bassa neurodegenerazione dopo un anno e alla metà del rischio di peggioramento della disabilità dopo cinque anni.
Al contrario, i pazienti che non avevano effettuato molta rimielinizzazione stavano meno bene dopo cinque anni, anche senza aver manifestato una recidiva infiammatoria caratteristica della malattia.
“Questi nuovi dati indicano che la rimielinizzazione corticale ha un effetto neuroprotettivo ed è un meccanismo chiave nel contribuire alla disabilità clinica”, afferma Lazzarotto. “Anche se non si tratta di un processo biologico ottimale – la nuova mielina non è sempre resistente come quella originale – è probabilmente sufficiente a proteggere gli assoni, al punto da ritardare la progressione della malattia.”
Secondo i ricercatori, l’imaging di trasferimento della magnetizzazione potrebbe essere utilizzato in futuri studi clinici per selezionare i pazienti che potrebbero trarre il massimo beneficio dai farmaci rimielinizzanti. Inoltre, la MTI è più facile da usare e meno costosa della tomografia a emissione di positroni (PET) per quantificare la mielina.
“Il giorno in cui avremo un trattamento rimielinizzante efficace e sicuro, sapremo che è necessario utilizzarlo fin dai primi sintomi, contemporaneamente a farmaci immunomodulatori o immunosoppressori”, conclude il Prof. Bodini. “Il tempo è mielina! Nei pazienti idonei, i benefici potrebbero essere molto significativi.”
L’ormone della gravidanza ripara il danno alla mielina nel modello murino di sclerosi multipla
Il trattamento di un modello murino di sclerosi multipla con l’ormone della gravidanza estriolo ha invertito la rottura della mielina nella corteccia cerebrale, una regione chiave colpita dalla sclerosi multipla, secondo un nuovo studio dell’UCLA Health pubblicato su Laboratory Investigation.
Nella sclerosi multipla, l’infiammazione stimola il sistema immunitario a rimuovere il rivestimento protettivo di mielina attorno alle fibre nervose nella corteccia cerebrale, ostacolando i segnali elettrici inviati e ricevuti dal cervello. L’atrofia della corteccia nei pazienti con SM è associata a un peggioramento permanente della disabilità, come declino cognitivo , deterioramento della vista , debolezza e perdita sensoriale.
Nessun trattamento attualmente disponibile per la SM può riparare i danni alla mielina. Invece, questi trattamenti mirano all’infiammazione per ridurre le riacutizzazioni dei sintomi e le nuove cicatrici sui tessuti nervosi. Precedenti ricerche condotte dall’UCLA avevano scoperto che l’estriolo, un tipo di ormone estrogeno prodotto durante la gravidanza, riduceva l’atrofia cerebrale e migliorava la funzione cognitiva nei pazienti con SM.
Nel nuovo studio, i ricercatori hanno trattato un modello murino di SM con estriolo e hanno scoperto che previene l’atrofia cerebrale e induce la rimielinizzazione nella corteccia, indicando che il trattamento può riparare i danni causati dalla SM, piuttosto che rallentare semplicemente la distruzione della mielina.
Questo è il primo studio a identificare un trattamento che potrebbe riparare la mielina nella corteccia, annullando alcuni dei danni causati dalla SM.
Allan MacKenzie-Graham, professore associato di neurologia, è l’autore corrispondente dello studio. Altri autori includono Cassandra Meyer, Andrew Smith, Aitana A. Padilla-Requerey, Vista Farkhondeh, Noriko Itoh, Yuichiro Itoh, Josephine Gao, Patrick Herbig, Quynhanh Nguyen, Katelyn Ngo, Mandavi Oberoi, Prabha Siddarth e Rhonda R. Voskuhl, tutti UCLA.
Un nuovo modello di sclerosi multipla correla la demielinizzazione con l’evoluzione delle capacità cognitive e motorie
Attualmente non esiste alcun trattamento in grado di fermare la progressione silenziosa della sclerosi multipla e molti farmaci promettenti si sono rivelati inefficaci negli studi clinici. Per ridurre questo tasso di fallimento e prevedere meglio il potenziale delle molecole candidate, i ricercatori del Paris Brain Institute, coordinati da Bernard Zalc, hanno sviluppato un nuovo modello della malattia descritta in Brain .
Il modello permette di correlare la degenerazione o rigenerazione della mielina con l’evoluzione delle capacità cognitive e motorie. Ciò pone all’orizzonte un migliore targeting delle molecole che potrebbero promuovere la rimielinizzazione e arrestare lo sviluppo della malattia.
Nella sclerosi multipla (SM), il sistema immunitario attacca erroneamente il cervello e il midollo spinale , causando la completa perdita di mielina. “Sintetizzata da cellule specializzate, gli oligodendrociti, la mielina protegge le fibre nervose , garantisce la buona conduzione degli impulsi nervosi e fornisce nutrienti agli assoni”, spiega Zalc.
“Questa guaina protettiva avvolge le fibre nervose ed è essenziale per il loro corretto funzionamento. La sua scomparsa, chiamata demielinizzazione, provoca sintomi sensoriali e motori : debolezza degli arti inferiori o superiori, perdita di equilibrio, sensibilità e disturbi della vista.”
Negli ultimi 30 anni sono stati compiuti notevoli progressi terapeutici nel controllo della componente infiammatoria della sclerosi multipla, riducendo così i danni causati dal sistema immunitario durante le recidive della malattia. Nonostante questi progressi, si registra ancora una progressione della disabilità nei pazienti, anche se trattati con immunoterapie efficaci. La ragione? Neurodegenerazione. Essenzialmente indipendente dall’infiammazione, giustifica la necessità di trattamenti riparativi.
Tuttavia, riparare le lesioni della guaina mielinica, o rimielinizzazione, è una vera sfida. Nel corso degli anni i fallimenti clinici si sono moltiplicati.
“Perché le molecole candidate ci deludono sistematicamente quando vengono testate sugli esseri umani? Una possibile spiegazione: nella fase preclinica, vengono valutate in base alla loro capacità di generare nuove cellule produttrici di mielina. Questo criterio, basato sull’osservazione dei tessuti, non è sufficiente. Per il “Per essere efficace, il farmaco deve anche migliorare i sintomi della malattia o addirittura ripristinare completamente le capacità sensoriali e motorie, spiega il ricercatore. Ma attualmente è difficile stabilire un collegamento tra una determinata lesione demielinizzante e un deficit sensomotorio specifico.” dice Zalc.
Per colmare questa lacuna nella comprensione, i ricercatori di Catherine Lubetzki e il team di Bruno Stankoff del Paris Brain Institute hanno immaginato un nuovo strumento. Hanno utilizzato girini di Xenopus geneticamente modificati, un anfibio dal corpo perfettamente trasparente in questo stadio di sviluppo. Questa caratteristica rende facile contare il numero di oligodendrociti produttori di mielina all’interno del nervo ottico, quindi correlare questo indicatore con le capacità motorie e comportamentali dell’animale.
Poiché i cambiamenti nel numero di oligodendrociti indicano un processo di demielinizzazione o rimielinizzazione, il team ha sviluppato un processo per indurre questi eventi su richiesta: i ricercatori hanno introdotto nell’acquario dei girini una sostanza chiamata metronidazolo che, nelle condizioni in cui veniva utilizzata, ha causato la perdita di oligodendrociti nel nervo ottico degli animali. Questa perdita era correlata alle capacità visive compromesse , valutate mediante un test di evitamento del bersaglio virtuale.
Dopo l’esposizione al metronidazolo, i ricercatori hanno osservato la riparazione spontanea della mielina, misurata da un aumento del numero di oligodendrociti e un miglioramento dei risultati dei test visivi. Hanno poi dimostrato che questo fenomeno potrebbe essere accelerato presentando ai girini molecole che promuovono la rimielinizzazione.
“I nostri risultati mostrano che la variazione delle prestazioni motorie e sensoriali è perfettamente correlata al livello di demielinizzazione e rimielinizzazione dei tessuti. Questo modello è quindi ideale per testare il potenziale di rimielinizzazione di nuovi farmaci prima di avviare studi clinici lunghi e costosi “, afferma Zalc.
C’è urgente bisogno di trovare molecole in grado di agire sulla demielinizzazione che, nella sua forma cronica, porta al danno irreversibile degli assoni responsabile della morte neuronale. La disabilità poi progredisce inesorabilmente.
“Questo nuovo strumento, che consente il monitoraggio in vivo, ha il potenziale per far progredire la nostra conoscenza del legame tra i disturbi visivi – uno dei sintomi più comuni della sclerosi multipla – e le lesioni demielinizzanti associate”, conclude il ricercatore. “Questo è un vero trampolino di lancio per il futuro successo terapeutico.”
Non tutte le malattie simili alla sclerosi multipla sono uguali
Un anticorpo sembra fare una grande differenza tra la sclerosi multipla e altri disturbi che colpiscono la guaina mielinica protettiva attorno alle fibre nervose, riferiscono scienziati e colleghi dell’Università di Tohoku sulla rivista Brain . La scoperta suggerisce che alcune di queste “malattie infiammatorie demielinizzanti” appartengono a una categoria diversa rispetto alla sclerosi multipla e dovrebbero essere trattate in base al meccanismo della malattia.
La sclerosi multipla è una nota malattia demielinizzante del sistema nervoso centrale, ma non è di gran lunga l’unica. Nelle malattie infiammatorie demielinizzanti, le guaine mieliniche mirate – gli strati protettivi che circondano le fibre nervose nel sistema nervoso centrale – vengono danneggiate, rallentando o addirittura arrestando la trasmissione degli impulsi nervosi. Ciò porta a vari problemi neurologici.
Gli scienziati hanno scoperto che alcuni, ma non tutti, i pazienti affetti da malattie infiammatorie demielinizzanti presentano anticorpi autoimmuni contro la glicoproteina oligodendrocitaria mielinica (MOG), che si ritiene sia importante nel mantenimento dell’integrità strutturale della guaina mielinica.
Questo anticorpo viene rilevato raramente in pazienti con sclerosi multipla tipica, ma si trova, ad esempio, in pazienti con diagnosi di neurite ottica, mielite ed encefalomielite acuta disseminata. Gli scienziati non erano ancora stati in grado di dimostrare che livelli elevati di questo anticorpo significano che prende di mira e danneggia specificamente i MOG.
Il neurologo dell’Università di Tohoku Tatsuro Misu e colleghi in Giappone hanno analizzato le lesioni cerebrali di pazienti con malattia infiammatoria demielinizzante con e senza anticorpi MOG rilevabili e hanno scoperto che i due gruppi erano abbastanza diversi.
Le autopsie sono state effettuate su lesioni cerebrali di persone con diagnosi di sclerosi multipla e disturbo dello spettro della neuromielite ottica (NMOSD), che colpisce prevalentemente il nervo ottico e il midollo spinale. Questi pazienti non avevano anticorpi MOG rilevabili.
Le tipiche lesioni della sclerosi multipla mostravano una demielinizzazione solitaria, in lenta espansione, con una profonda perdita di proteine della guaina mielinica e la presenza di macrofagi attivati che pulivano i detriti alla loro periferia.
Le lesioni NMOSD hanno mostrato riduzioni delle cellule nervose chiamate astrociti e delle cellule produttrici di mielina chiamate oligodendrociti, e perdita degli strati più interni delle proteine della guaina mielinica.
Le biopsie prelevate da pazienti con altre malattie infiammatorie demielinizzanti con anticorpi MOG rilevabili raccontavano una storia diversa. La demielinizzazione in queste lesioni è stata rapida, disseminata e tipicamente si è verificata attorno alle piccole vene. È importante sottolineare che la proteina MOG inizialmente era carente nelle guaine mieliniche, indicando che era stata attaccata e danneggiata dagli anticorpi MOG.
A differenza della sclerosi multipla e delle lesioni NMOSD, gli oligodendrociti erano relativamente preservati. Inoltre, uno specifico sottogruppo di cellule T si è infiltrato nelle lesioni e sono stati trovati macrofagi portatori di MOG attorno ai vasi sanguigni durante la fase acuta della malattia.
“I nostri risultati suggeriscono che le malattie associate agli anticorpi MOG appartengono a un’entità di malattia demielinizzante autoimmune diversa rispetto alla sclerosi multipla e al NMOSD”, afferma Misu. I risultati suggeriscono anche che le strategie terapeutiche devono essere individualizzate per i pazienti con malattie infiammatorie demielinizzanti, a seconda del meccanismo demielinizzante coinvolto, spiega.
Uno studio sugli animali mostra che le cellule cerebrali umane riparano i danni nella sclerosi multipla
Uno studio mostra che quando specifiche cellule cerebrali umane vengono trapiantate in modelli animali di sclerosi multipla e altre malattie della sostanza bianca, le cellule riparano i danni e ripristinano la funzione. Lo studio fornisce una delle prove scientifiche finali necessarie per portare questa strategia di trattamento agli studi clinici.
“Questi risultati dimostrano che attraverso il trapianto di cellule gliali umane, possiamo ottenere efficacemente la rimielinizzazione nel cervello adulto “, Steve Goldman, MD, Ph.D., professore di Neurologia e Neuroscienze presso il Centro medico dell’Università di Rochester (URMC), co-direttore del Centro di Neuromedicina Traslazionale e autore principale dello studio.
“Questi risultati hanno implicazioni terapeutiche significative e rappresentano una prova di concetto per futuri studi clinici per la sclerosi multipla e potenziali altre malattie neurodegenerative “.
I risultati, pubblicati sulla rivista Cell Reports , sono il culmine di oltre 15 anni di ricerca presso l’URMC per comprendere le cellule di supporto presenti nel cervello chiamate glia, il modo in cui le cellule si sviluppano e funzionano e il loro ruolo nei disturbi neurologici.
Il laboratorio di Goldman ha sviluppato tecniche per manipolare la segnalazione chimica delle cellule staminali embrionali e pluripotenti indotte per creare la glia.
Un sottotipo di queste, chiamate cellule progenitrici gliali, dà origine alle principali cellule di supporto del cervello, astrociti e oligodendrociti, che svolgono un ruolo importante nella salute e nella funzione di segnalazione delle cellule nervose.
Nella sclerosi multipla, una malattia autoimmune, le cellule gliali vengono perse nel corso della malattia. Nello specifico, il sistema immunitario attacca gli oligodendrociti. Queste cellule producono una sostanza chiamata mielina, che, a sua volta, produce l'”isolamento” che consente alle cellule nervose vicine di comunicare tra loro.
Poiché la mielina viene persa durante la malattia, i segnali tra le cellule nervose vengono interrotti, il che si traduce nella perdita di funzioni che si riflette nei deficit sensoriali, motori e cognitivi. Nelle fasi iniziali della malattia, denominata sclerosi multipla recidivante, la mielina perduta viene reintegrata dagli oligodendrociti. Tuttavia, col passare del tempo queste cellule si esauriscono, non possono più svolgere questa funzione e la malattia diventa progressiva e irreversibile.
il laboratorio di Goldman ha dimostrato che quando le cellule progenitrici della glia umana vengono trapiantate in modelli murini adulti di sclerosi multipla progressiva, le cellule migrano dove necessario nel cervello, creano nuovi oligodendrociti e sostituiscono la mielina perduta.
