Mentre Tanina Agosto ha svolto la sua normale routine mattutina nel luglio 2007, si è resa conto che qualcosa non andava. La 29enne non riusciva a controllare il suo lato sinistro di lei, nemmeno la sua faccia. “Letteralmente la parte superiore della mia testa fino alla parte inferiore del mio piede sul lato sinistro del mio corpo non poteva sentire nulla.”
Il giorno successivo, August ha parlato con un medico dell’ospedale di New York City dove lavora come segretaria medica. Le disse che probabilmente aveva un nervo schiacciato e di vedere un chiropratico.
Ma la cura chiropratica non ha aiutato. Mesi dopo, August aveva bisogno di un bastone per spostarsi e muovere la gamba sinistra e il braccio richiedeva molta concentrazione. Non poteva lavorare. Intorpidimento e formicolio rendevano difficile cucinare e pulire. Sembrava un po’ come avvolgere un elastico attorno a un dito finché non perde sensibilità, dice August. Una volta che l’elastico si stacca, il dito formicola per un po’. Ma per lei, il formicolio non si fermava.
Alla fine, ricorda, un chiropratico le disse: “Non sono una persona troppo esperta per dire che c’è qualcosa di sbagliato in te, e per di più non so cosa sia. Devi vedere un neurologo.” Nel novembre 2008 , i test hanno confermato che August aveva la sclerosi multipla. Il suo sistema immunitario le stava attaccando il cervello e il midollo spinale.
August non sapeva nulla della SM, tranne che l’aveva un’amica di sua madre. “A quel tempo, ero tipo, non c’è modo che io abbia le condizioni di questa vecchia signora”, dice. “Essere colpito da questo male e sapere che non esiste una cura, è stato semplicemente devastante”.
Perché le persone sviluppano la malattia autoimmune è una domanda di vecchia data. Gli studi hanno indicato alcune variazioni genetiche e fattori ambientali. Per decenni, anche un virus comune chiamato virus di Epstein-Barr è stato in cima alla lista dei colpevoli.
Ora studi recenti dipingono un quadro più chiaro che il virus di Epstein-Barr istiga la SM quando il sistema nervoso centrale viene catturato nel mirino di una risposta immunitaria all’attacco del virus. Questo riconoscimento apre nuove opzioni per il trattamento, o anche per i vaccini. Forse le terapie che prendono di mira lo stesso Epstein-Barr, o rimuovono le cellule del corpo in cui il virus si accampa, potrebbero espellere il virus prima che il danno sia fatto.
I vaccini potrebbero un giorno “far diventare la sclerosi multipla una malattia storica come la poliomielite”, afferma Lawrence Steinman, neurologo della Stanford University. “Le prove saranno ardue”, dice Steinman. Tuttavia, “Penso che potremmo essere in grado di mettere la Sclerosi Multipla nello specchietto retrovisore”.
Per ora, c’è molto da imparare, compreso come esattamente il virus scateni la SM, afferma Francesca Aloisi, neuroscienziata presso l’Istituto Superiore di Sanità di Roma. Per molte persone con Sclerosi Multipla, anche con le terapie attuali, la malattia può progredire. In questo momento, i sintomi di August sono in gran parte sotto controllo.
Grazie alla terapia fisica, a una dieta antinfiammatoria e ai farmaci, ha circa il 90 percento della funzione sul lato sinistro del corpo. “Cose come la corsa su lunghe distanze sono fuori questione”, dice. Portare i sacchetti della spesa con il suo braccio sinistro è una sfida.
Lo studio del ruolo del virus nella SM “sarà un incredibile punto di svolta”, afferma August, che è un difensore dei pazienti presso la National Multiple Sclerosis Society di New York City. Se il virus di Epstein-Barr sta guidando la sua malattia, vuole sapere: “Come facciamo a togliere questo virus dal posto di guida?”
Sclerosi Multipla: un virus familiare
La sclerosi multipla è una malattia rara, che colpisce quasi 3 milioni di persone in tutto il mondo. Eppure il virus di Epstein-Barr è quasi ovunque. Il virus, scoperto nel 1964, infetta circa il 90% delle persone in tutto il mondo. Le persone infettate da bambini piccoli potrebbero avere un lieve raffreddore o non mostrare sintomi. Adolescenti o giovani adulti possono sperimentare un attacco di affaticamento debilitante chiamato mononucleosi infettiva, o mono, che può durare settimane o mesi.
Questi sintomi alla fine svaniscono. Ma le infezioni di Epstein-Barr resistono. Il virus appartiene alla famiglia degli herpesvirus, un gruppo noto per aver istigato infezioni per tutta la vita. Anche gli herpesvirus dietro l’herpes labiale, l’herpes genitale e la varicella rimangono per tutta la vita, di solito rimangono in silenzio per lunghi periodi.
Ad esempio, il virus varicella-zoster, che causa la varicella, diventa latente all’interno delle cellule nervose ma può riemergere per causare la dolorosa malattia del fuoco di Sant’Antonio.
Nel corpo, il virus di Epstein-Barr si insinua nelle cellule epiteliali che rivestono la superficie della gola, permettendo al virus di diffondersi ad altre persone attraverso la saliva, da qui il soprannome di mono, “la malattia del bacio”. Il virus infetta anche un tipo di cellula immunitaria chiamata cellula B, dove entra in letargo virale.
Il virus di Epstein-Barr può causare problemi molto tempo dopo l’infezione iniziale. Le persone che hanno avuto la mono hanno maggiori probabilità di sviluppare tumori come il linfoma di Hodgkin rispetto alle persone che non lo hanno avuto. Ed è più probabile che venga loro diagnosticata la Sclerosi Multipla. Un caso adolescenziale di mono non significa che i problemi a lungo termine siano inevitabili. Ma evitando il mono-relativo anche dal rischio.
August, per esempio, non ricorda di aver mai avuto la mono. Nel marzo 2000, l’epidemiologo Alberto Ascherio dell’Harvard T.H. La Chan School of Public Health ha pubblicato una ricerca che esplora il legame tra il virus di Epstein-Barr e la SM. Con la collega Mette Munch dell’Università di Aarhus in Danimarca, Ascherio ha analizzato i dati di otto studi che suggeriscono che i pazienti con SM hanno maggiori probabilità di avere un’infezione da Epstein-Barr rispetto a quelli senza SM.
Gli studi nei successivi 20 anni hanno continuato a suggerire che il virus ha un ruolo, ma “il problema è passare da un suggerimento o sospetto a una prova”, afferma Ascherio. Ottenere questa prova è difficile, perché quasi tutti sono stati infettati dal virus Epstein-Barr, o EBV, ma pochissimi hanno la SM.
“Se è vero che l’EBV causa la SM, allora ti aspetteresti di scoprire che quegli individui che non sono infetti da EBV non avranno la SM”, afferma Ascherio. “È molto semplice.” Lui e i colleghi avevano bisogno di seguire un folto gruppo di giovani adulti che non erano mai stati contagiati.
I ricercatori hanno trovato un tale gruppo nelle forze armate statunitensi. Attraverso il deposito del siero del Dipartimento della Difesa, il team ha avuto accesso a campioni di sangue ripetuti da oltre 10 milioni di persone, prelevati quando i membri in servizio attivo sono stati sottoposti a screening per malattie come l’HIV all’inizio del loro servizio e poi ogni due anni.
Utilizzando campioni di sangue prelevati tra il 1993 e il 2013, Ascherio e colleghi hanno potuto identificare persone che non erano mai state infettate dal virus Epstein-Barr, tracciare nuove infezioni e scoprire quando le persone che hanno sviluppato la SM hanno iniziato a mostrare sintomi.
In quell’arco di 20 anni, a 801 persone il cui sangue è stato analizzato è stata diagnosticata la Sclerosi Multipla. Trentacinque di queste persone non avevano segni di infezione da virus Epstein-Barr nel loro primo prelievo di sangue. Ma tutti tranne uno sono stati infettati prima della diagnosi di SM. Le persone infette dal virus avevano 32 volte più probabilità di sviluppare la SM rispetto alle persone non infette.
Inoltre, i ricercatori hanno scoperto che le concentrazioni ematiche di una proteina del sistema nervoso che è un segnale di danno ai nervi sono aumentate dopo l’infezione da virus di Epstein-Barr, prima di una diagnosi di SM. I risultati hanno spinto Ascherio e il suo team a fare un’affermazione audace su Science a gennaio: “Questi risultati non possono essere spiegati da alcun fattore di rischio noto per la SM e suggeriscono EBV come la principale causa di SM”.
È ancora possibile che l’infezione da virus di Epstein-Barr sia un timestamp per qualcos’altro, forse non ancora identificato, che è anche rilevante per la SM, afferma Mark Allegretta, vicepresidente della ricerca presso la National Multiple Sclerosis Society. “Il modo in cui ne parliamo ora è che è una prova molto forte che è necessario per lo sviluppo della SM, ma da sola è insufficiente”.
Ascherio non si fa scoraggiare. “Dopo 20 anni passati a parlare di EBV e SM, è piuttosto eccitante che finalmente abbiamo risolto il problema”, afferma. “C’era molto scetticismo fino ad ora e questo sta svanendo”.
Uno scettico convinto
Il fatto che il virus di Epstein-Barr sia implicato in così tante malattie ha reso molti ricercatori scettici sul suo legame con la SM, afferma Tobias Lanz, neurologo della Stanford University. “È coinvolto nei tumori, è coinvolto nella SM, è coinvolto nel lupus, è nella sindrome da stanchezza cronica. In qualche modo, le persone lo collegano a tutto e questo ci rende ragionevolmente sospettosi”.
Il mentore di Lanz, il reumatologo di Stanford William Robinson, era uno di quegli scettici. Una volta che Lanz, Robinson e i loro colleghi hanno trovato indizi su come il virus di Epstein-Barr potrebbe causare danni ai nervi, tuttavia, Robinson è diventato un credente.
Il team ha scoperto che le proteine immunitarie chiamate anticorpi di alcuni pazienti con Sclerosi Multipla si attaccano a una proteina chiave del virus di Epstein-Barr, nonché a una proteina del sistema nervoso centrale. Questa scoperta, descritta in Nature del 10 marzo, suggerisce che mentre il sistema immunitario impara a riconoscere il virus, può anche imparare ad attaccare le cellule nervose.
La proteina virale, chiamata EBNA1, aiuta il virus di Epstein-Barr a persistere nel corpo per tutta la vita, nascosto all’interno dei linfociti B. Il suo gemello molecolare nel sistema nervoso centrale, una porzione di una proteina chiamata GlialCAM, è così simile che anche gli anticorpi per il virus lo riconoscono e ci si legano strettamente, ha scoperto il team in esperimenti di laboratorio.
“Questo ha davvero cambiato tutto”, dice Robinson, definendolo “un risultato diretto che non puoi respingere come non reale”. Oltre ad aggiungere prove che il virus di Epstein-Barr causa la SM, la scoperta fornisce anche un accenno di un possibile meccanismo: GlialCAM si trova nelle cellule gliali, che supportano le cellule nervose e formano lo strato isolante mielinico che aiuta le cellule nervose a inviare segnali. La mielina è proprio ciò che viene distrutto nella SM.
Circa un quarto dei pazienti nello studio aveva anticorpi che riconoscono sia EBNA1 che GlialCAM. Le somiglianze tra le due proteine, chiamate mimetismo molecolare, significano che l’EBNA1 potrebbe non essere una buona proteina virale da includere nei vaccini per arginare le malattie legate al virus di Epstein-Barr, afferma Steinman, neurologo di Stanford, che è stato anche coinvolto nella ricerca.
Se il virus innesca davvero una reazione autoimmune, i vaccini che prendono di mira questa proteina virale o altri imitatori potrebbero danneggiare la mielina e stimolare la SM. Diversi studi supportano l’idea che il mimetismo molecolare causi danni alla SM. Ma altre ipotesi sono sul tavolo.
Quei linfociti B, ad esempio, dove si nascondono i virus di Epstein-Barr, producono anticorpi. Una possibilità è che le cellule B infettate dal virus di Epstein-Barr si trasformino in modi che incoraggiano il sistema immunitario ad attaccare i tessuti del corpo.
Aloisi, neuroscienziato a Roma, sostiene un’altra ipotesi: forse dietro il danno c’è l’attacco del sistema immunitario al virus stesso. “La biologia del virus è così simile alla biologia della malattia”, afferma Aloisi. Per alcune persone, la Sclerosi Multipla può attraversare fasi di silenzio in cui la malattia è stabile, né migliore, né peggiore.
La malattia quindi si riattiva, producendo nuove lesioni cerebrali e peggiorando i sintomi. Allo stesso modo, il virus di Epstein-Barr può uscire dalla latenza, forse causando un’ondata di problemi prima di tornare in letargo all’interno delle cellule ospiti.
Nel 2007, Aloisi e colleghi hanno scoperto ammassi inaspettati di cellule B all’interno delle membrane che ricoprono e proteggono il cervello. In tutti i 22 pazienti studiati tranne uno, alcuni di questi linfociti B sono stati infettati dal virus di Epstein-Barr.
La scoperta “è stata come una bomba sul campo”, dice Aloisi, “perché nessuno ha mai pensato a questa possibilità”. Altri ricercatori inizialmente non sono riusciti a replicare i risultati. Ma “a poco a poco sono usciti altri lavori a sostegno”, dice. “È difficile trovare questi cluster di cellule B nel cervello perché le persone con SM non hanno cervelli grandi e infiammati. Ci sono piccoli punti qua e là”.
È possibile che il sistema nervoso centrale diventi una roccaforte per il virus, dice Aloisi. Le cellule immunitarie chiamate cellule T, che possono coordinare un attacco o uccidere le cellule infette, si precipitano dentro. Alcuni linfociti B infetti da virus muoiono, ma il sistema immunitario non può eliminare il virus. La mielina viene catturata nel fuoco incrociato. “Questo crea una situazione estremamente dannosa per i tessuti”, dice.
Tattiche di trattamento
Indipendentemente dal fatto che il virus di Epstein-Barr guidi direttamente i sintomi della SM o faccia andare in tilt la risposta immunitaria del corpo, la grande domanda è cosa fare al riguardo. Un percorso ovvio è quello di sviluppare farmaci per la Sclerosi Multipla che inseguono il virus, dice Aloisi. Alcuni farmaci che bloccano il virus dell’epatite B e l’HIV hanno mostrato un potenziale contro il virus di Epstein-Barr nelle cellule cresciute in laboratorio, afferma Ascherio, l’epidemiologo di Harvard. Ma questi risultati sono molto preliminari.
Un’altra opzione è quella di inseguire le cellule infette. Alcune terapie per la Sclerosi Multipla potrebbero già farlo. L’attuale terapia per la SM Natalizumab impedisce già alle cellule B e T di attraversare il sistema nervoso centrale. Anche Fingolimod potrebbe farlo. Un altro farmaco chiamato Ocrelizumab, approvato per i pazienti con SM nel 2017, è un anticorpo che si lega a una proteina sui linfociti B e innesca la morte cellulare.
Il farmaco aiuta i pazienti, come August, che hanno la SM recidivante-remittente, ma è meno efficace per le persone con una forma progressiva della malattia, che hanno meno opzioni di trattamento. I ricercatori pensavano che il farmaco smorzasse le risposte immunitarie difettose esaurendo i linfociti B, afferma Lanz.
“Ma potrebbe anche essere che stiamo colpendo quei particolari linfociti B patogeni che sono infettati dal virus di Epstein-Barr. Quindi l’esaurimento dei linfociti B potrebbe effettivamente essere un farmaco anti-EBV e nessuno lo ha apprezzato”.
Aloisi è d’accordo. “Ora abbiamo bisogno di qualcosa che miri alle cellule infettate da EBV, non a tutte le cellule B”, dice. L’uccisione indiscriminata dei linfociti B mette i pazienti a rischio di altre infezioni. Un modo per aggirare il problema potrebbe presentarsi sotto forma di terapie con cellule T che perseguono solo le cellule infette. Tali terapie sono già in fase di sperimentazione clinica nei pazienti con Sclerosi Multipla.
Alcuni ricercatori sospettano che i trattamenti antivirali avrebbero probabilmente più senso se usati all’inizio, prima che il sistema immunitario divori la mielina attorno alle cellule nervose. Una volta che il virus ha avviato una risposta immunitaria per attaccare il sistema nervoso, “il treno potrebbe essere già fuori dalla stazione”, afferma la neuroimmunologa Emily Harrington del Wexner Medical Center della Ohio State University a Columbus.
Ancora meglio che fermare l’infezione una volta iniziata sarebbe costruire difese prima che il virus invada o impedirne il risveglio. Inserisci i vaccini. L’impatto diffuso dei collegamenti del virus mono e di Epstein-Barr al cancro e alle malattie autoimmuni aveva già stimolato la ricerca sui vaccini, quindi alcuni potenziali colpi sono già in cantiere. Ma il virus di Epstein-Barr ha un modo complesso di invadere il corpo, afferma il vaccinologo Javier Gordon Ogembo di City of Hope, un centro di cura del cancro a Duarte, in California.
Il virus utilizza almeno cinque proteine virali per invadere sia le cellule epiteliali che le cellule B. Un vaccino dovrebbe guidare una risposta immunitaria che blocchi l’ingresso del virus in entrambi i tipi di cellule per prevenire l’infezione. “Questo è il motivo, penso, per cui finora non c’è stato un vaccino”, dice Ogembo.
La società farmaceutica GlaxoSmithKline ha portato un vaccino candidato a sperimentazioni cliniche all’inizio degli anni 2000. Sembrava impedire alle persone di sviluppare la mono, ma non ha raggiunto l’obiettivo originale di prevenire l’infezione in generale. Quindi l’azienda ha abbandonato il vaccino.
Moderna, la società di biotecnologie resa famosa per il suo efficace vaccino contro il COVID-19, ha recentemente lanciato una sperimentazione clinica di un vaccino mRNA per il virus di Epstein-Barr. Lo scatto insegna al corpo a riconoscere quattro delle cinque proteine virali che aiutano il virus a invadere entrambi i tipi cellulari, afferma l’immunologa virale Katherine Luzuriaga della Chan Medical School dell’Università del Massachusetts a Worcester, coinvolta nel processo.
Per ora, il team sta testando se il vaccino innesca una forte risposta immunitaria e sta cercando di capire se potrebbe frenare i casi di mono. A marzo, il National Institutes of Health degli Stati Uniti ha avviato una sperimentazione clinica per testare un vaccino che utilizza nanoparticelle per insegnare al corpo a riconoscere il virus e a liberarsene. Ogembo e colleghi di City of Hope stanno sviluppando un altro vaccino che utilizza un virus modificato come istruttore del sistema immunitario.
Sebbene gli studi clinici potrebbero rivelare nei prossimi anni se i vaccini possono controllare la mono, ci vorranno decenni prima che i ricercatori imparino qualcosa sul potenziale impatto sul cancro o sulla SM, affermano Luzuriaga e Ogembo. La speranza è di vedere un risultato come i vaccini per i papillomavirus umani, afferma Luzuriaga, che riducono il numero di infezioni da HPV e portano a una drastica riduzione dei tumori cervicali.
Potrebbe anche essere possibile lo sviluppo di vaccini terapeutici per le persone che hanno già la SM, afferma Ascherio. L’obiettivo sarebbe impedire al virus di emergere dal suo sonno all’interno dei linfociti B. Sarebbe simile al vaccino contro l’herpes zoster, che impedisce la dolorosa riattivazione del virus varicella-zoster nelle cellule nervose.
Questo è anche l’obiettivo di Steinman, ma immagina un tiro che metterebbe a freno la risposta immunitaria indesiderabile. Steinman e colleghi hanno testato un tale vaccino per cercare di insegnare al sistema immunitario dei pazienti con SM a ignorare e non danneggiare una proteina chiamata proteina di base della mielina, che aiuta ad aggiungere mielina ai nervi. C’erano indizi che il vaccino avrebbe potuto essere efficace, ma alla fine il team ha interrotto il progetto.
“Se non fosse stato per l’approvazione di altre terapie molto potenti nello stesso lasso di tempo, avremmo potuto continuare”, afferma Steinman. Ora vuole creare un vaccino che aiuti i pazienti con Sclerosi Multipla a tollerare, piuttosto che attaccare, la proteina del sistema nervoso centrale GlialCAM.
I ricercatori di BioNTech, famosa anche per lo sviluppo di un vaccino contro il COVID-19, stanno lavorando a qualcosa di simile. Nei topi con una malattia vicina alla SM, l’azienda ha dimostrato che un vaccino mRNA potrebbe impedire al sistema immunitario di attaccare le proteine della mielina, il team ha riferito nel gennaio 2021 su Science.
Il tempo dirà quanto efficace potrebbe essere uno di questi colpi. Ma con studi che forniscono sempre più prove che il virus di Epstein-Barr è collegato a molte malattie, dice Ogembo, “è ora di fare un vaccino e liberarsene”.
