È noto da diversi anni che la diagnosi di “sclerosi multipla” nasconde tutta una serie di malattie diverse, ognuna delle quali richiede un trattamento personalizzato. I ricercatori dell’Università di Basilea e dell’Ospedale universitario di Basilea hanno ora descritto una possibile nuova malattia simile alla SM e spiegato come diagnosticarla.
In uno studio che ha coinvolto circa 1.300 pazienti, il team di Pröbstel ha ora scoperto un biomarcatore che potrebbe consentire di differenziare un’altra malattia simile alla SM dalle altre.
I risultati della ricerca sono stati pubblicati sulla rivista scientifica JAMA Neurology.
Sclerosi multipla: qualche dettaglio sul nuovo studio
La sclerosi multipla (SM) è caratterizzata da aree di infiammazione nel sistema nervoso centrale. Il sistema immunitario attacca le strutture del corpo e distrugge il rivestimento delle cellule nervose, noto come guaina mielinica . Tuttavia, il quadro che la ricerca ha dipinto della malattia è un po’ più complicato.
Può causare una varietà di sintomi neurologici, come la parestesia e la paralisi degli arti, che peggiorano progressivamente o bruscamente. Quali parti del sistema nervoso sono interessate varia sostanzialmente da individuo a individuo.
Un trattamento può funzionare per alcuni pazienti, ma peggiorare la condizione in altri.
“C’è un’enorme diversità nel modo in cui si presentano le malattie infiammatorie autoimmuni del sistema nervoso centrale come la sclerosi multipla”, spiega la professoressa Anne-Katrin Pröbstel dell’Università di Basilea e dell’Ospedale universitario di Basilea. Negli ultimi dieci anni i ricercatori hanno gradualmente scoperto le principali caratteristiche distintive dei casi “atipici” di SM.
Ad alcune di queste malattie autoimmuni sono stati dati nomi diversi per distinguerle meglio dalla SM, anche se distruggono anche la guaina mielinica. Le vittime di queste malattie hanno spesso infiammazioni al midollo spinale o ai nervi ottici.
Durqnte la ricerca team di studiosi ha scoperto un anticorpo specifico, un tipo di immunoglobulina A (IgA), in un gruppo di pazienti. L’anticorpo attacca un componente della guaina mielinica chiamato “MOG” (che sta per “myelin oligodendrocyte glycoprotein”). Gli anticorpi IgA sono tipicamente responsabili della protezione delle membrane mucose.
Il ruolo preciso di MOG-IgA in questa malattia autoimmune rimane tuttavia poco chiaro. “Le vittime sperimentano infiammazioni in particolare nel midollo spinale e nel tronco cerebrale”, spiega Pröbstel. In questo gruppo di pazienti mancavano altri biomarcatori tipici correlati alla SM oa malattie simili.
Successivamente, i ricercatori vogliono decifrare in modo più dettagliato il ruolo di MOG-IgA e le caratteristiche cliniche che ne derivano.
“Distinguendo tra le malattie autoimmuni che distruggono la mielina che in precedenza erano tutte chiamate SM, stiamo compiendo un passo importante verso una migliore comprensione delle cause di queste malattie e verso trattamenti individualizzati”, afferma il neurologo. In definitiva, i ricercatori sperano di scoprire quali trattamenti sono più efficaci in quali condizioni.
Un anticorpo sembra fare una grande differenza tra la sclerosi multipla e altri disturbi che colpiscono la guaina protettiva della mielina attorno alle fibre nervose, riferiscono scienziati e colleghi della Tohoku University sulla rivista Brain .
La scoperta suggerisce che alcune di queste “malattie infiammatorie demielinizzanti” appartengono a una categoria diversa dalla sclerosi multipla e dovrebbero essere trattate in base al loro meccanismo patologico.
La sclerosi multipla è una nota malattia demielinizzante del sistema nervoso centrale, ma non è di gran lunga l’unica. Nelle malattie infiammatorie demielinizzanti, le guaine mieliniche mirate – gli strati protettivi che circondano le fibre nervose nel sistema nervoso centrale – vengono danneggiate, rallentando o addirittura interrompendo la trasmissione degli impulsi nervosi. Questo porta a vari problemi neurologici.
Gli scienziati hanno scoperto che alcuni, ma non tutti, i pazienti con malattie infiammatorie demielinizzanti hanno anticorpi autoimmuni contro la glicoproteina degli oligodendrociti mielinici (MOG), che si ritiene sia importante per mantenere l’integrità strutturale della guaina mielinica.
Questo anticorpo è raramente rilevato in pazienti con sclerosi multipla tipica, ma si trova ad esempio in pazienti con diagnosi di neurite ottica, mielite ed encefalomielite disseminata acuta. Gli scienziati non erano ancora stati in grado di dimostrare che alti livelli di questo anticorpo significano che sta specificamente prendendo di mira e danneggiando il MOG.
Il neurologo della Tohoku University Tatsuro Misu e colleghi in Giappone hanno analizzato le lesioni cerebrali di pazienti affetti da malattie infiammatorie demielinizzanti con e senza anticorpi MOG rilevabili e hanno scoperto che i due gruppi erano piuttosto diversi.
Le autopsie sono state prelevate da lesioni cerebrali di persone con diagnosi di sclerosi multipla e disturbo dello spettro della neuromielite ottica (NMOSD), che colpisce prevalentemente il nervo ottico e il midollo spinale. Questi pazienti non avevano anticorpi MOG rilevabili.
Le tipiche lesioni della sclerosi multipla hanno mostrato una demielinizzazione solitaria, in lenta espansione, con una profonda perdita di proteine della guaina mielinica e la presenza di macrofagi attivati per la pulizia dei detriti alla loro periferia.
Le lesioni NMOSD hanno mostrato riduzioni nelle cellule nervose chiamate astrociti e nelle cellule produttrici di mielina chiamate oligodendrociti e perdita negli strati più interni delle proteine della guaina mielinica.
Le biopsie prelevate da pazienti con altre malattie infiammatorie demielinizzanti con anticorpi MOG rilevabili hanno raccontato una storia diversa.
La demielinizzazione in queste lesioni è stata rapida, disseminata e si è verificata tipicamente intorno alle piccole vene. È importante sottolineare che la proteina MOG era inizialmente carente dalle guaine mieliniche, indicando che è stata attaccata e danneggiata dagli anticorpi MOG.
Contrariamente alla sclerosi multipla e alle lesioni NMOSD, gli oligodendrociti erano relativamente conservati. Inoltre, uno specifico sottogruppo di cellule T si è infiltrato nelle lesioni e sono stati trovati macrofagi portatori di MOG attorno ai vasi sanguigni durante la fase acuta della malattia.
“I nostri risultati suggeriscono che le malattie associate agli anticorpi MOG appartengono a una diversa entità di malattia demielinizzante autoimmune rispetto alla sclerosi multipla e alla NMOSD”, afferma Misu.
I risultati suggeriscono anche che le strategie terapeutiche devono essere individualizzate per i pazienti con malattie infiammatorie demielinizzanti, a seconda del meccanismo demielinizzante coinvolto, spiega.
Gli esperti medici hanno sempre saputo che la mielina, il rivestimento protettivo delle cellule nervose, è metabolicamente inerte. Uno studio condotto dall’MD Anderson Cancer Center dell’Università del Texas ha scoperto che la mielina è sorprendentemente dinamica, una scoperta che ha implicazioni per il trattamento della sclerosi multipla e un tipo di danno alla mielina causato da alcuni farmaci chemioterapici, spesso indicati come “chemobrain”.
Il chemobrain può verificarsi fino al 70% dei pazienti sottoposti a chemioterapia, lasciandoli con problemi di pensiero e memoria temporanei e persino permanenti.
La mielina è composta da sostanze grasse e proteine e, quando avvolta attorno ai nervi neurali come quelli che si trovano nel cervello e nel midollo spinale, consente agli impulsi elettrici di trasmettersi in modo rapido ed efficiente lungo le cellule nervose. Malattie come la sclerosi multipla si verificano quando la mielina è danneggiata, un processo noto come demielinizzazione.
“In realtà abbiamo scoperto che la mielina matura è spesso danneggiata quando i malati di cancro vengono trattati con vari tipi di farmaci chemioterapici ed è probabilmente la manifestazione più consistente della neurotossicità indotta dalla chemioterapia”, ha affermato il responsabile dello studio, Jian Hu, Ph.D., assistente professore di Biologia del cancro.
“Il nostro studio mostra che la mielina matura è un materiale molto dinamico, in particolare i suoi componenti lipidici , e smentisce un dogma tenuto per decenni, se non un secolo, secondo cui la mielina matura è una sostanza molto stabile”.
Il team di Hu mostra che i lipidi della mielina matura subiscono un rapido turnover e richiedono una proteina legante l’RNA nota come quaking o Qki per funzionare normalmente. La deplezione di Qki ha provocato una rapida demielinizzazione e deficit neurologici graduali quando osservata nei topi.
Significativamente, Qki è servito come co-attivatore delle proteine di segnalazione neurale chiamate recettori attivati dal proliferatore del perossisoma (PPAR), che svolgono un ruolo nel controllo della trascrizione dei geni del metabolismo lipidico lavorando con i loro recettori retinoidi X (RXR). Il team di Hu ha scoperto che Qki interagisce con un’isoforma PPAR chiamata PPAR-beta e RXR-alfa per modulare questa trascrizione, aprendo un potenziale nuovo approccio al trattamento della demielinizzazione.
“Il trattamento di topi impoveriti di Qki con farmaci come gli agonisti PPAR-beta o RXR-alfa ha notevolmente alleviato la disabilità neurologica e allungato la durata della sopravvivenza”, ha affermato Hu.
“Inoltre, un sottogruppo di lesioni da campioni di pazienti con sclerosi multipla primaria progressiva è stato caratterizzato da una sottoregolazione delle attività chiave nel metabolismo lipidico associato a Qki e PPAR-beta/RXR-alfa”.
“Insieme, il team ha dimostrato che la produzione continua di lipidi è indispensabile per il mantenimento della mielina matura ed evidenzia un ruolo sottovalutato del metabolismo lipidico nelle malattie demielinizzanti e negli effetti avversi correlati alla terapia del cancro come il chemobrain”, ha affermato Hu.
Malattie come la sclerosi multipla sono caratterizzate da danni alla guaina mielinica, una copertura protettiva avvolta attorno alle cellule nervose simile all’isolamento attorno a un filo elettrico.
I ricercatori della Charité – Universitätsmedizin Berlin hanno scoperto come il corpo avvia meccanismi di riparazione per limitare l’entità di eventuali danni a questa guaina. Le loro scoperte, che forniscono una base per lo sviluppo di nuovi farmaci per il trattamento della sclerosi multipla, sono state pubblicate su Nature Communications .
La sclerosi multipla è la più comune malattia autoimmune del sistema nervoso centrale. Le stime suggeriscono che più di 200.000 persone sono affette dalla malattia nella sola Germania. Le persone affette da sclerosi multipla sperimentano problemi di vista e sensoriali, nonché compromissione della coordinazione o addirittura paralisi.
Questi sintomi sono causati dall’interruzione degli impulsi nervosi nel cervello o nel midollo spinale. Questa interruzione si verifica quando il sistema immunitario del corpo attacca la guaina mielinica, che è avvolta attorno alle fibre nervose del corpo e fornisce isolamento elettrico.
Quando la guaina mielinica non è più intatta, la comunicazione tra le cellule nervose è compromessa. I ricercatori di tutto il mondo stanno cercando nuovi modi per riparare la guaina mielinica e, nel farlo, stanno cercando di ridurre i sintomi neurologicinelle persone con sclerosi multipla. I ricercatori di Charité hanno ora compiuto un passo decisivo verso questo obiettivo.
Il team di ricerca di Charité ha deciso di esaminare più da vicino la capacità innata del corpo di guarire se stesso, sapendo che, in determinate condizioni, il sistema nervoso centrale è in grado di riparare i danni alla guaina mielinica.
Segnali molecolari specifici consentono alle cellule staminali di differenziarsi in cellule di riparazione della mielina (oligodendrociti), che risiedono in una piccola nicchia di cellule staminali nel cervello.
Una volta che lasciano questa nicchia, queste cellule di riparazione migrano dove si è verificato il danno alla mielina per ripristinare l’isolamento elettrico delle cellule nervose colpite. Fino ad ora, si sapeva molto poco sui segnali molecolari responsabili dell’avvio di questo meccanismo di rigenerazione della mielina.
“Abbiamo scoperto che la proteina Chi3l3 svolge un ruolo centrale nella capacità del corpo di produrre nuovi oligodendrociti che formano la mielina”, afferma la prima autrice dello studio, la dott.ssa Sarah-Christin Staroßom dell’Istituto di Charité per l’immunologia medica.
Un ricercatore presso il NeuroCure Cluster of Excellence e il Centro di ricerca sperimentale e clinica (ECRC), il Dr.cellule staminali in cellule di riparazione della mielina, che ripristinano l’isolamento elettrico attorno alle cellule nervose danneggiate “.
Utilizzando un modello murino , il team di ricerca è stato in grado di dimostrare che una riduzione dei livelli di Chi3l3 nel cervello compromette in modo significativo la capacità del corpo di produrre oligodendrociti, mentre un’infusione di Chi3l3 porta ad un aumento della produzione di cellule di riparazione della mielina .
La stessa reazione è stata osservata durante un esperimento in vitro utilizzando cellule umane . “Speriamo di utilizzare questa conoscenza per sviluppare una nuova generazione di farmaci che possano essere utilizzati nel trattamento della sclerosi multipla”, spiega il dott. Staroßom.
“Come passo successivo, studieremo in maggior dettaglio se Chi3l3 o proteine correlate possono essere utilizzate per ridurre i sintomi neurologici dei pazienti con sclerosi multipla”.
Una piccola molecola, Sephin1, potrebbe essere in grado di ritardare significativamente il danno alle cellule nervose causato dalla sclerosi multipla, una malattia immuno-mediata invalidante che danneggia le fibre nervose nel cervello e nel midollo spinale.
Queste fibre nervose sono avvolte in una guaina di tessuto adiposo chiamata mielina, che agisce come una coperta protettiva, come l’isolamento attorno a un filo elettrico. La guaina mielinica consente agli impulsi elettrici di fluire lungo un nervo con velocità e precisione.
Questa guaina protettiva è prodotta e mantenuta da cellule altamente specializzate chiamate oligodendrociti. Quando queste cellule sono danneggiate dalla SM, tuttavia, la guaina mielinica degenera e gli impulsi nervosi rallentano o si fermano. Il danno alla guaina può causare la morte della fibra nervosa sottostante.
Nella rivista Brain , un team dell’Università di Chicago mostra che il trattamento di topi affetti da un modello murino di SM con Sephin1 (inibitore selettivo di un’olofosfatasi) è stato in grado di “ritardare la perdita di mielina e posticipare l’insorgenza della malattia debilitante, “secondo l’autore senior dello studio Brian Popko, Ph.D., professore di disturbi neurologici di Jack Miller e direttore del Center for Peripheral Neuropathy presso l’Università di Chicago.
La maggior parte delle persone con SM ha una malattia recidivante-remittente, in cui gli episodi di peggioramento acuto sono seguiti da remissioni con recupero parziale o completo. Tuttavia, circa il 60-70% delle persone con SM recidivante-remittente sviluppa alla fine una progressione costante dei sintomi, nota come SM secondaria-progressiva.
Nel tempo questo porta a danni neurologici permanenti che possono causare deficit motori, sensoriali e cognitivi. I pazienti lamentano affaticamento, difficoltà a camminare, pensiero confuso, discorsi confusi e altri problemi.
Gli attuali trattamenti per la SM si concentrano principalmente sulla limitazione dell’attacco infiammatorio fuorviante del sistema immunitario contro gli oligodendrociti e la guaina mielinica.
Queste terapie antinfiammatorie smorzano la risposta autoimmune a vari livelli, con i trattamenti più efficaci che comportano un rischio considerevole di infezioni cerebrali opportunistiche, evidenziando la necessità di approcci terapeutici più sicuri.
Un farmaco promettente chiamato guanabenz (commercializzato come Wytensin), usato per trattare l’ipertensione, “sembra migliorare il meccanismo protettivo degli oligodendrociti per diminuire la perdita di mielina”, ha detto Popko. Ma questo farmaco ha effetti collaterali. Può causare sonnolenza, debolezza, mal di testa, secchezza delle fauci e persino coma.
Popko e colleghi, tuttavia, hanno scoperto che il derivato del guanabenz, Sephin1, ha molti meno effetti collaterali. Può potenziare la risposta integrata allo stress (ISR), un meccanismo che protegge le cellule in via di estinzione da danni infiammatori errati.
Sephin1 migliora il segnale molecolare (p-eIF2α) che innesca una risposta protettiva contro il danno infiammatorio. Questo protegge gli oligodendrociti produttori di mielina dallo stress infiammatorio.
Negli studi che prevedono la somministrazione di Sephin1 a topi con encefalomielite autoimmune sperimentale (la versione murina della SM), “abbiamo scoperto che offre un potenziale terapeutico senza effetti avversi misurabili”, ha affermato Yanan Chen, Ph.D., un borsista postdottorato presso il Popko laboratorio che ha guidato questo progetto.
Sephin1 ha ritardato l’insorgenza dei sintomi clinici, ha ridotto la perdita di oligodendrociti e assoni e ha ridotto la presenza di cellule T nel sistema nervoso centrale.
“Proteggendo gli oligodendrociti e diminuendo la demielinizzazione, riduciamo anche la generazione di detriti di mielina”, ha detto Popko. “La ridotta esposizione ai frammenti di mielina dovrebbe anche limitare la risposta autoimmune”.
Questa attenzione protettiva sugli oligodendrociti fornisce un nuovo approccio terapeutico per la SM. Poiché Sephin1 prende di mira un processo distinto dagli attuali approcci antinfiammatori, può rivelarsi utile se usato in combinazione. “In modo incoraggiante, l’aggiunta di Sephin1 all’interferone beta del farmaco anti-infiammatorio per la SM ha fornito benefici aggiuntivi al modello murino di SM”, ha affermato Chen.
Uno studio precedente dell’Università di Cambridge ha confermato che Sephin1 non ha causato gli effetti avversi di Guanabenz. Sephin1 non ha avuto alcun effetto sulla salute generale o sulla memoria in diversi paradigmi sperimentali. Ha anche prolungato la risposta integrata allo stress nei topi, prevenendo le malattie da misfolding delle proteine Charcot-Marie-Tooth 1B e la sclerosi laterale amiotrofica.
Il laboratorio Popko ha un interesse di lunga data per le cellule gliali del sistema nervoso, in particolare quelle responsabili della formazione della guaina mielinica. Il loro lavoro si concentra sul processo di mielinizzazione e sui meccanismi patologici correlati alla mielina . I modelli murini geneticamente modificati utilizzati dal laboratorio Popko sono stati determinanti per ampliare la conoscenza della mielinizzazione e dei disturbi demielinizzanti
La sclerosi multipla (SM) può essere scatenata dalla morte delle cellule cerebrali che costituiscono l’isolamento attorno alle fibre nervose, una nuova visione sorprendente della malattia riportata in uno studio della Northwestern Medicine e dell’Università di Chicago. E una nanoparticella appositamente sviluppata ha prevenuto la SM anche dopo la morte di quelle cellule cerebrali, ha dimostrato un esperimento nello studio.
Le nanoparticelle sono in fase di sviluppo per studi clinici che potrebbero portare a nuovi trattamenti, senza gli effetti collaterali delle attuali terapie, negli adulti.
La SM può essere avviata quando un danno al cervello distrugge le cellule che producono la mielina, hanno dimostrato gli scienziati. La mielina è la guaina isolante attorno alle fibre nervose che consente la trasmissione degli impulsi nervosi. La morte di queste cellule, gli oligodendrociti, può attivare la risposta autoimmune.
Le nanoparticelle sono in fase di sviluppo per studi clinici che potrebbero portare a nuovi trattamenti, senza gli effetti collaterali delle attuali terapie, negli adulti.
La SM può essere avviata quando un danno al cervello distrugge le cellule che producono la mielina, hanno dimostrato gli scienziati. La mielina è la guaina isolante attorno alle fibre nervose che consente la trasmissione degli impulsi nervosi.
La morte di queste cellule, gli oligodendrociti, può attivare la risposta autoimmune contro la mielina, che è la caratteristica principale della SM. Gli oligodendrociti possono eventualmente essere distrutti da anomalie dello sviluppo, virus, tossine batteriche o inquinanti ambientali.
Gli scienziati hanno inoltre sviluppato il primo modello murino della forma progressiva della malattia autoimmune, che consentirà di testare nuovi farmaci contro la SM progressiva. Nello studio, sono state somministrate nanoparticelle che creano tolleranza all’antigene della mielina e hanno impedito lo sviluppo della SM progressiva.
I ricercatori principali sono Stephen Miller, Judy Gugenheim Research Professor of Microbiology-Immunology presso la Northwestern University Feinberg School of Medicine, e Brian Popko, Jack Miller Professor of Neurological Disorders presso l’Università di Chicago.
La tecnologia delle nanoparticelle è stata sviluppata nel laboratorio di Miller ed è stata concessa in licenza alla Cour Pharmaceutical Development Company, che sta sviluppando la tecnologia per la sperimentazione umana nelle malattie autoimmuni.
“Siamo incoraggiati dal fatto che la tolleranza immunitaria indotta con le nanoparticelle possa fermare la progressione della malattia in un modello di SM cronica nel modo più efficiente possibile nei modelli di SM a remissione progressiva”, ha affermato Miller.
La tempistica della terapia è importante, ha sottolineato Popko.
“Proteggere gli oligodendrociti negli individui suscettibili potrebbe aiutare a ritardare o impedire l’inizio della SM”, ha detto Popko. “È probabile che le strategie terapeutiche che intervengono all’inizio del processo patologico avranno un impatto maggiore”.
Nell’esperimento, gli scienziati hanno sviluppato un modello murino geneticamente modificato in cui gli oligodendrociti morivano, compromettendo la capacità degli animali di camminare. Il sistema nervoso centrale ha rigenerato le cellule produttrici di mielina, consentendo ai topi di camminare di nuovo. Ma circa sei mesi dopo, la malattia simile alla SM si è ripresentata.
Ciò ha dimostrato la teoria degli scienziati secondo cui la morte degli oligodendrociti può dare inizio alla SM. Negli esseri umani, ipotizzano gli scienziati, la malattia si sviluppa anni dopo la lesione iniziale al cervello.
L’attuale teoria prevalente è che un evento al di fuori del sistema nervoso inneschi la SM in individui suscettibili che possono avere una predisposizione genetica alla malattia.
In questi individui, le cellule immunitarie che normalmente combattono le infezioni confondono un componente della guaina mielinica come estraneo. Queste cellule immunitarie confuse entrano nel cervello e iniziano il loro attacco errato alla mielina, dando così inizio alla SM.
Ma il nuovo studio dimostra la possibilità che la SM possa iniziare dall’interno verso l’esterno, in cui il danno agli oligodendrociti nel sistema nervoso centrale può innescare direttamente una risposta immunitaria. Gli oligodendrociti sono responsabili del mantenimento della mielina.
Se muoiono, la guaina mielinica cade a pezzi. L’ipotesi inside-out suggerisce che quando la mielina si disgrega, i prodotti della sua degradazione vengono presentati al sistema immunitario come corpi estranei o antigeni. Il sistema immunitario quindi li vede erroneamente come invasori e inizia un attacco su vasta scala alla mielina , dando inizio alla SM.
Si stima che circa 400.000 persone negli Stati Uniti e 2,5 milioni in tutto il mondo abbiano la SM. Di quelli con malattia di lunga data, dal 50 al 60 percento ha una SM progressiva.
