Uno studio internazionale, pubblicato su Nature Communications, potrebbe facilitare la creazione di nuovi trattamenti personalizzati per le persone con diagnosi di schizofrenia. Si tratta di pazienti che soffrono di vari tipi di sintomi, come deliri, allucinazioni, deficit cognitivi, disturbi della memoria o del linguaggio e sintomi depressivi.
Schizofrenia: facilitare la creazione di nuovi trattamenti personalizzati
I trattamenti attuali, che mirano in gran parte a un bersaglio terapeutico specifico, il recettore della serotonina di tipo 2A, non consentono un’azione selettiva sui sintomi sperimentati dal paziente, causando effetti collaterali e problemi metabolici o motori, tra gli altri, che portano all’abbandono del trattamento.
In questo contesto, lo studio ha identificato il ruolo di alcune proteine, le proteine G, che svolgono un ruolo vitale nella modulazione delle risposte cellulari nella schizofrenia. Nello specifico, è stato dimostrato che due tipi di queste proteine consentono la modulazione dei principali sintomi di questo disturbo.
La ricerca è stata condotta dall’Istituto di ricerca medica dell’Ospedale del Mar, in collaborazione con ricercatori del Gruppo di Neuropsicofarmacologia dell’Università dei Paesi Baschi (UPV/EHU) e ricercatori del CIBER di Salute Mentale (CIBERSAM).
La dottoressa Jana Selent, una delle principali autrici dello studio e coordinatrice del Drug Discovery Group basato sui recettori accoppiati alle proteine G presso l’Istituto di ricerca medica dell’Hospital del Mar, afferma: “Queste proteine sono accoppiate allo stesso recettore, ma non agiscono allo stesso modo, provocando reazioni diverse nelle cellule, il che ci fornisce informazioni molto preziose per studi futuri che consentiranno lo sviluppo di farmaci per il trattamento della schizofrenia in modo personalizzato, adattato ai sintomi di ciascun paziente.”
Per giungere a queste conclusioni, i ricercatori hanno dovuto condurre ricerche complesse. Il punto di partenza è stato quello di selezionare diverse molecole disponibili, nonostante non siano farmaci approvati per l’uomo, per analizzare a livello molecolare e attraverso simulazioni a livello atomico, la loro capacità di interagire con il recettore della serotonina di tipo 2A .
Ciò ha consentito la selezione di quattro composti, che sono stati inizialmente studiati nelle cellule, dove è stato dimostrato che legandosi al recettore, innescavano risposte in diversi tipi di proteine G.
Questi risultati sono stati applicati alle analisi di campioni di tessuto cerebrale umano provenienti dalla collezione del Gruppo di Neuropsicofarmacologia dell’Università dei Paesi Baschi (UPV/EHU). In questi studi, si è osservato che “i composti avevano attività molto diverse riguardo alle proteine G: alcuni le attivavano, ma altri le disattivavano”, spiega la dottoressa Patricia Robledo, anche lei autrice principale dello studio e ricercatrice presso la Farmacologia Integrata e Gruppo di neuroscienze dei sistemi.
A questo proposito, “la possibilità di inibire l’accoppiamento del recettore della serotonina 2A con alcune proteine G è stata proposta come area di interesse per la progettazione di un nuovo tipo di farmaci , noti come agonisti inversi, come potenziali strumenti contro le condizioni psicotiche”, osserva. Rebeca Diez-Alarcia, prima coautrice dell’articolo e ricercatrice presso UPV/EHU.
Inoltre, in un modello murino progettato per simulare i sintomi della schizofrenia, questi composti avevano effetti comportamentali specifici a seconda della proteina G che attivavano. Pertanto, utilizzando tecniche farmacologiche e genetiche sui topi, si è scoperto che una di queste proteine G è coinvolta nei sintomi legati alla psicosi, e un altro tipo di proteina G nei deficit cognitivi.
Il dottor Robledo afferma: “Questa è la prima volta che vengono identificati bersagli terapeutici promettenti per lo sviluppo di farmaci che agiscono e apportano benefici a un profilo specifico di pazienti affetti da schizofrenia”.
Sebbene i composti utilizzati nello studio non siano ancora farmaci approvati per uso umano , la dottoressa Jana Selent afferma che “questo lavoro multiscala rivela un piano per la progettazione chimica di futuri farmaci che affrontino percorsi più specifici per il trattamento della schizofrenia, evitando percorsi associati con effetti collaterali , il che è di grande importanza per un trattamento più personalizzato.”
Il dottor Daniel Berge, psichiatra dell’Istituto di salute mentale dell’ospedale, che non ha partecipato al lavoro, sottolinea che “questo studio aiuterà a progettare farmaci più selettivi per il trattamento della schizofrenia, che possano offrire una migliore tolleranza e una maggiore precisione sui sintomi della malattia. Tutto ciò favorirebbe una migliore aderenza al trattamento, fondamentale per prevenire le ricadute e ottenere una migliore qualità della vita”.
Il ruolo di GlyT1 nei farmaci antischizofrenia
La schizofrenia è un disturbo mentale altamente invalidante e numerosi studi hanno dimostrato che l’ipofunzione del recettore N-metil-d-aspartato (NMDA) è uno dei suoi meccanismi patogeni. Il trasportatore della glicina 1 (GlyT1), una proteina trasportatrice della glicina, è altamente co-localizzato con il recettore NMDA.
L’inibizione di GlyT1 può aumentare la concentrazione di glicina nella fessura sinaptica, promuovendo così indirettamente l’attivazione del recettore NMDA. Pertanto, GlyT1 è considerato un bersaglio chiave per il trattamento della schizofrenia.
In uno studio pubblicato su Cell un gruppo di ricerca guidato dal Prof. Zhao Yan dell’Istituto di Biofisica dell’Accademia Cinese delle Scienze rivela tre diverse conformazioni del trasportatore umano GlyT1 di tipo selvatico a lunghezza intera, fornendo la delucidazione sul riconoscimento del substrato e sulla meccanismo mediante il quale tre candidati farmaci anti-schizofrenia inibiscono selettivamente GlyT1.
I ricercatori riportano la struttura di GlyT1 con la glicina legata in uno stato occluso, identificando al contempo i siti di legame di uno ione cloruro e due ioni sodio che sono stati co-trasportati con la glicina , chiarendo il meccanismo di accoppiamento del substrato e del legame degli ioni durante il trasporto.
Attualmente, i farmaci candidati clinici mirati alla GlyT1 per il trattamento della schizofrenia possono essere suddivisi in classi basate sulla sarcosina e non basate sulla sarcosina. I ricercatori hanno scoperto che l’inibitore iniziale a base di sarcosina, ALX-5407, si lega a una tasca interna di GlyT1.
Hanno inoltre identificato il primo inibitore brevettato non a base di sarcosina SSR504734 e il farmaco PF-03463275, attualmente in fase di sperimentazione clinica di Fase II , in grado di legarsi a una tasca esterna di GlyT1.
Questo studio esplora il riconoscimento del substrato, il legame ionico, la transizione conformazionale di GlyT1 e le relazioni struttura-attività con i farmaci della sperimentazione clinica. I ricercatori ritengono che contribuirà ad accelerare il processo di sviluppo di farmaci mirati a GlyT1, fornendo un forte supporto teorico per la progettazione e lo sviluppo di farmaci antischizofrenici.
Gli integratori alimentari possono aiutare con la schizofrenia
Secondo un ricercatore dell’UCL, un integratore alimentare, la sarcosina, può aiutare con la schizofrenia come parte di un approccio olistico che integra i farmaci antipsicotici.
In un editoriale pubblicato sul British Journal of Psychiatry , il professor David Curtis (UCL Genetics, Evolution & Environment e QMUL Center for Psychiatry) suggerisce che il prodotto prontamente disponibile potrebbe essere facilmente incorporato nei piani di trattamento, chiedendo al contempo studi clinici per chiarire i benefici e informare le linee guida.
“La sarcosina rappresenta un trattamento molto logico e il piccolo numero di studi clinici finora sembra dimostrare che può essere utile. Sembra certamente essere sicuro e alcuni pazienti riferiscono di sentirsi meglio con esso,” ha detto.
“La sarcosina può essere un trattamento utile per la schizofrenia, ma dovremmo condurre ulteriori studi per scoprirlo con certezza.”
La sarcosina si trova naturalmente in alimenti come tuorli d’uovo , tacchino e legumi e può essere acquistata come integratore alimentare , a volte promosso come “integratore per la salute del cervello”, con varie affermazioni che non sono tutte supportate da prove adeguate.
Il professor Curtis scrive che ora ci sono buone prove da molteplici linee di studio che alcuni pazienti con schizofrenia possono avere difetti nel funzionamento dei recettori del glutammato, un neurotrasmettitore comune nel cervello, e che la sarcosina può aiutare i recettori del glutammato a funzionare meglio.
I ricercatori hanno accumulato prove che se questi recettori del glutammato non funzionassero correttamente, le persone potrebbero sviluppare psicosi e altri sintomi della schizofrenia.
Il professor Curtis e colleghi hanno recentemente aggiunto ulteriori prove, dimostrando che le varianti genetiche che danneggiano questo recettore aumentano il rischio di schizofrenia.
L’unico rischio identificato finora sembra essere che alcune persone che assumono sarcosina per curare la schizofrenia e che assumono anche antidepressivi possano sperimentare ipomania (disinibizione ed euforia), cosa che secondo il professor Curtis evidenzia l’importanza di consultare gli operatori sanitari prima di assumere la sarcosina.
“Alcuni studi lo hanno utilizzato da solo come trattamento, ma penso che la cosa più ovvia da provare prima sarebbe che i pazienti lo assumessero insieme ai loro normali farmaci antipsicotici , al fine di produrre ulteriori miglioramenti”, ha affermato il professor Curtis.
Dice che gli operatori sanitari devono essere consapevoli della sarcosina in modo da sapere come rispondere se un paziente glielo chiede, dato che viene sempre più utilizzata come terapia alternativa.
“Incoraggerei gli psichiatri a rivedere le prove e, sebbene possano raggiungere conclusioni diverse, sembra ragionevole concludere che suggerire la sarcosina a un paziente con schizofrenia sarebbe difendibile e basato sull’evidenza.
“Poiché è disponibile gratuitamente e abbastanza economico, non c’è nulla che impedisca a qualcuno affetto da schizofrenia di acquistarlo e provarlo personalmente, il che sottolinea la necessità che gli operatori sanitari ci riflettano. Li avvertirei sicuramente di non interrompere il loro regolare trattamento.” farmaci e di continuare a seguire il consiglio del loro psichiatra”, ha detto.
Varianti genetiche implicate nello sviluppo della schizofrenia
Secondo una ricerca dell’UCL Genetics Institute, le varianti genetiche che impediscono al recettore dei neurotrasmettitori di funzionare correttamente sono implicate nello sviluppo della schizofrenia.
Il recettore N-metil-D-aspartato (NMDAR) è una proteina che normalmente trasporta segnali tra le cellule cerebrali in risposta a un neurotrasmettitore chiamato glutammato. Precedenti ricerche hanno dimostrato che i sintomi della schizofrenia possono essere causati da farmaci che bloccano l’NMDAR o da anticorpi che lo attaccano.
Studi genetici hanno anche suggerito che le molecole associate al NMDAR potrebbero essere coinvolte nello sviluppo della schizofrenia.
“Questi risultati, e altri che stanno emergendo, focalizzano davvero l’attenzione sulle anomalie nel funzionamento dell’NMDAR come fattore di rischio per la schizofrenia. Date tutte le prove preesistenti, sembra allettante concludere che le varianti genetiche che in un modo o nell’altro riducono l’attività dell’NMDAR potrebbero aumentare il rischio di schizofrenia”, ha affermato il professor David Curtis (UCL Genetics, Evolution & Environment), lo psichiatra che conduce la ricerca.
Per lo studio attuale, pubblicato oggi su Psychiatric Genetics , le sequenze di DNA di oltre 4.000 persone affette da schizofrenia e 5.000 controlli sono state utilizzate per studiare le varianti nei tre geni che codificano per NMDAR (GRIN1, GRIN2A e GRIN2B) e un quarto (FYN), per una proteina chiamata Fyn che controlla il funzionamento dell’NMDAR.
Confrontando le varianti con la normale sequenza del DNA, è stato possibile prevedere le varianti rare specifiche che avrebbero impedito la lettura di ciascun gene o che avrebbero prodotto un cambiamento nella sequenza di amminoacidi per i quali codificava in modo tale che il prodotto proteico non funzionasse correttamente.
L’indagine ha rivelato un eccesso di tali varianti distruttive e dannose in FYN, GRIN1 e GRIN2B tra le persone affette da schizofrenia.
Sebbene il numero di varianti coinvolte sia troppo piccolo per trarre conclusioni definitive, i risultati sono coerenti con le prove precedenti secondo cui il funzionamento compromesso dell’NMDAR può produrre sintomi di schizofrenia. Supportano inoltre l’ipotesi che rare varianti genetiche che portano a una funzione NMDAR anormale potrebbero aumentare il rischio di sviluppare schizofrenia nello 0,5% dei casi.
“Sappiamo da molti anni che farmaci come la fenciclidina, che blocca il recettore, possono causare sintomi simili a quelli che si verificano nella schizofrenia. Più recentemente si è scoperto che a volte le persone producono anticorpi che attaccano questo recettore e di nuovo hanno effetti simili. sintomi”, ha detto il professor Curtis.
Ampi studi genetici hanno accumulato sempre più prove che suggeriscono l’esistenza di un’associazione tra la schizofrenia e i geni associati all’NMDAR, ma questi in genere coinvolgono un numero molto elevato di geni in modo piuttosto non specifico.
I ricercatori dell’UCL si sono concentrati su soli quattro geni e hanno utilizzato programmi informatici per prevedere gli effetti di varianti rare in questi geni . Facendo ciò, hanno scoperto che un maggior numero di varianti previste in grado di compromettere il funzionamento si trovano nelle persone con schizofrenia rispetto alle persone senza schizofrenia.
Ad esempio, varianti nel gene Fyn sono state osservate in 14 casi di schizofrenia e in tre controlli. Quando il team ha esaminato l’effetto previsto sulla proteina, ha visto che tutte e tre le varianti nei controlli colpivano una regione senza funzione nota, mentre 10 varianti nei casi di schizofrenia si verificavano in domini funzionali della proteina.
Poiché le varianti sono rare, i ricercatori intendono proseguire studiando un campione più ampio. Il professor Curtis fa parte di una collaborazione che esaminerà i dati della sequenza del DNA di oltre 30.000 soggetti affetti da schizofrenia. Hanno inoltre in programma di studiare gli effetti di queste varianti specifiche in sistemi modello come le colture di cellule nervose per caratterizzare con precisione i loro effetti sulla funzione cellulare.
Il professor Curtis ha concluso: “I farmaci attualmente disponibili per la schizofrenia non sono diretti contro l’NMDAR. Tuttavia, se riusciamo a dimostrare in modo definitivo i modi in cui la sua funzione è anormale, allora ciò dovrebbe stimolare ulteriormente i tentativi di sviluppare nuovi farmaci che colpiscono questo sistema, si spera portando a farmaci più sicuri e più efficaci. trattamenti efficaci.”