un team di ricercatori guidato da Nord e da Tracy Warren ha collegato le varianti genetiche ai percorsi neurali che sono alla base di alcuni degli aspetti più impegnativi della schizofrenia. “Questo è un nuovo approccio”, ha detto Nord. “Avere questo livello di dettaglio è davvero potente.”
I risultati sono stati pubblicati su Molecular Psychiatry.
Base genetica dei sintomi della schizofrenia
Il lavoro potrebbe un giorno portare a una diagnosi e a un trattamento migliori per i sintomi più devastanti della schizofrenia, quelli che con maggiori probabilità lasciano una persona senza casa o disoccupata, ma che hanno meno probabilità di rispondere ai farmaci attuali.
La nostra comprensione della schizofrenia è aumentata notevolmente negli ultimi anni, poiché studi su ampi gruppi di persone hanno identificato una moltitudine di varianti genetiche che
aumentano il rischio di malattia di una persona.
Ciascuno di questi fattori di rischio individuali rappresenta “solo una piccola parte del rischio complessivo”, ha affermato Alex Nord, professore di neurobiologia, fisiologia e comportamento presso l’UC Davis College of Biological Sciences e il Center for Neuroscience.
La schizofrenia è spesso vista come un disturbo caratterizzato da deliri e allucinazioni, ma la realtà è più complessa. Le persone affette da questa malattia spesso soffrono di una serie di sintomi, come perdita di motivazione, incapacità di provare piacere, ritiro sociale, appiattimento emotivo e persino tendenza a non parlare.
Possono passare mesi o anni prima che una persona riceva una diagnosi corretta e venga iniziato il trattamento, durante i quali può sperimentare relazioni logore, perdita di lavoro e peggioramento del rendimento scolastico.
Le persone affette da schizofrenia possono anche sperimentare un controllo cognitivo compromesso , rendendo difficile organizzare i propri pensieri o dirigere la propria attenzione.
“Questi sintomi sono alcuni dei più forti predittori di esiti negativi della vita”, come la disoccupazione, il divorzio o il fatto di essere senza casa, ha affermato Warren. Sebbene i farmaci esistenti possano spesso frenare le allucinazioni e le delusioni, “Attualmente non abbiamo i farmaci per risolvere questi altri sintomi”, ha aggiunto Warren.
Warren e Nord hanno iniziato a studiare in che modo le varianti genetiche che rappresentano fattori di rischio per la schizofrenia contribuiscono effettivamente alla malattia. Hanno collaborato con il team del dottor Cameron Carter presso la clinica EDAPT (Early Diagnosis and Preventive Treatment), che offre cure per la psicosi attraverso la UC Davis School of Medicine e il Dipartimento di Psichiatria e Scienze comportamentali.
Lavorando con Carter e il suo team all’EDAPT, Warren ha analizzato il DNA di 205 pazienti e 115 persone sane. Il team di Carter ha esaminato questi soggetti in grande dettaglio, includendo interviste, test cognitivi, monitoraggio dei cambiamenti della malattia nel tempo e imaging funzionale del cervello per mostrare come le diverse aree del cervello lavoravano insieme durante i compiti mentali.
Questo ricco set di dati genetici e sui pazienti ha permesso a Warren di tentare qualcosa di nuovo: esaminare i geni collegati a specifici percorsi neurali per vedere se sono responsabili di particolari sintomi della schizofrenia. Il dottor Pak Sham dell’Università di Hong Kong è stato chiamato come esperto di epidemiologia genetica dei disturbi psichiatrici.
Lavorando con Justin Tubbs, che allora era uno studente laureato nel laboratorio di Sham, Warren ha profilato questi soggetti rispetto a varianti in più di 1.000 geni che influenzano quattro diverse vie dei neurotrasmettitori: dopamina, GABA, glutammato e serotonina.
Warren e Tubbs hanno scoperto che le varianti genetiche nei percorsi del glutammato e del GABA erano fortemente associati a deficit nel controllo cognitivo e a problemi sociali, un risultato che “è stato davvero interessante”, ha detto Warren, perché suggerisce nuove strategie per il trattamento della malattia.
I farmaci attualmente disponibili per la schizofrenia generalmente prendono di mira la dopamina e sono solitamente efficaci nel ridurre allucinazioni e deliri. Ma i nuovi risultati suggeriscono che i problemi cognitivi, che influiscono notevolmente sul percorso di vita di una persona, sono guidati da percorsi di neurotrasmettitori che non sono presi di mira dai farmaci attuali.
“Ciò conferma che dobbiamo continuare a cercare trattamenti mirati a questi altri percorsi”, ha affermato Warren.
Quando la Warren divise i pazienti in gruppi in base ai loro raggruppamenti individuali di sintomi della malattia e varianti genetiche, scoprì che i pazienti con sintomi gravi si separavano naturalmente in due sottogruppi: quelli che sperimentavano principalmente problemi cognitivi e quelli che avevano principalmente allucinazioni e deliri. Quelli con allucinazioni e deliri di solito rispondono bene ai farmaci esistenti, ma quelli con problemi cognitivi no.
Studi come questo potrebbero eventualmente aprire la strada verso cure più efficaci per le persone affette da schizofrenia, ha detto Warren. “Mi piacerebbe vedere le persone genotipizzate nella clinica psichiatrica, che i loro percorsi neurotrasmettitori fossero esaminati e i loro trattamenti selezionati in base a questo.”
Nord ritiene che questo approccio, con test genetici precoci, potrebbe anche semplificare il processo di diagnosi della schizofrenia e l’avvio del trattamento. La diagnosi spesso richiede molti mesi, permettendo ai sintomi di peggiorare, ma più si ritarda il trattamento, più difficile è curare la malattia.
“Tra vent’anni, potremmo potenzialmente mettere in contatto le persone con il trattamento prima, prima che i sintomi diventino devastanti”, ha detto.
Nonostante tutto questo successo, Nord ammette che inizialmente era riluttante quando Warren voleva tentare questo studio, ovvero utilizzare dati genetici per collegare i percorsi neurali ai sintomi. In un mondo in cui l’identificazione delle varianti genetiche di rischio richiedeva oltre 100.000 pazienti, sembrava inverosimile pensare di poter fare il passo successivo con solo 320 soggetti.
“Onestamente non sapevo se avrebbe funzionato”, ha detto Nord, che ha dedicato due decenni alla ricerca. “Tracy ha davvero guidato tutto questo. Era una situazione in cui lo studente laureato ci insegna qualcosa.”
Altri autori dell’articolo sono: presso UC Davis, Tyler A. Lesh, Mylena B. Corona, Sarvenaz S. Pakzad, Marina D. Albuquerque e Praveena Singh; alla UC Davis e alla Northwestern University, Vanessa Zarubin; alla UC Davis e alla Washington University di St. Louis, Sarah J. Morse.
Intervento di meditazione intensivo migliora i sintomi della schizofrenia
Un intervento intensivo basato sulla meditazione (iMI) migliora significativamente i sintomi positivi, in particolare allucinazioni e deliri refrattari, nei pazienti maschi affetti da schizofrenia.
Ting Xue, Ph.D., del Centro di salute mentale di Shanghai presso l’Università Jiao Tong di Shanghai, e colleghi hanno studiato l’impatto di un iMI guidato quotidianamente per otto mesi su allucinazioni/deliri persistenti e sulla qualità della vita correlata alla salute in 64 pazienti maschi ricoverati con schizofrenia con allucinazioni e deliri refrattari al trattamento .
I ricercatori hanno scoperto che l’iMI ha ridotto significativamente i punteggi totali della scala della sindrome positiva e negativa e ha migliorato i sintomi positivi e gli elementi di allucinazione/delirazione rispetto a un programma di riabilitazione generale sia a tre che a otto mesi.
A otto mesi, i tassi di risposta al trattamento (riduzione ≥25%) per queste misure sono aumentati significativamente nel gruppo iMI. Inoltre, l’iMI ha aumentato significativamente i punteggi nell’attività fisica e nelle capacità di consapevolezza in entrambi i momenti rispetto alla riabilitazione generale, con un effetto più pronunciato osservato a otto mesi.
“I risultati supportano l’iMI come una promettente terapia aggiuntiva insieme ai farmaci antipsicotici , in particolare per i soggetti con sintomi positivi in contesti clinici”, scrivono gli autori.
Connettività cerebrale interrotta nella schizofrenia
Si ritiene che la schizofrenia, un disturbo dello sviluppo neurologico che presenta la psicosi tra i suoi sintomi, derivi dalla disorganizzazione della connettività cerebrale e dell’integrazione funzionale.
Unk studio pubblicato in Biological Psychiatry: Cognitive Neuroscience and Neuroimaging , trova differenze nella connettività funzionale del cervello in persone con e senza psicosi e schizofrenia che potrebbero aiutare i ricercatori a comprendere le basi neurali di questa malattia.
La corteccia cerebrale è organizzata in modo gerarchico, ancorata alla corteccia sensomotoria da un lato e da aree associative multimodali dall’altro, con il compito di integrare le informazioni sensoriali in arrivo con segnali sensoriali interni ed esterni. La perdita del controllo esecutivo nella schizofrenia può derivare dall’interruzione di questa segnalazione gerarchica.
Alexander Holmes, un dottorato di ricerca. Un candidato della Monash University che ha condotto lo studio, ha dichiarato: “Abbiamo utilizzato l’imaging cerebrale e nuove tecniche matematiche per indagare l’organizzazione gerarchica del cervello di individui con psicosi precoce e schizofrenia conclamata.
Questa organizzazione è importante per la salute del cervello, poiché regola il modo in cui noi può rispondere ed elaborare efficacemente gli stimoli provenienti dal mondo esterno.”
I ricercatori hanno utilizzato la risonanza magnetica funzionale (fMRI) in stato di riposo per misurare i gradienti, una stima dell’accoppiamento funzionale interregionale. Lavori precedenti avevano suggerito che il gradiente senso-fugo primario fosse interrotto nella schizofrenia, ma lo studio attuale ha invece dimostrato che l’elaborazione secondaria del gradiente sensomotorio-visivo era influenzata nelle persone affette dalla malattia.
Holmes ha aggiunto: “Abbiamo scoperto che il modello organizzativo che differenzia i percorsi visivi e sensomotori è significativamente compromesso negli individui con schizofrenia ma non negli individui con psicosi precoce. Abbiamo poi scoperto che questo disturbo spiega i sintomi comportamentali e clinici della schizofrenia.
I nostri risultati evidenziano che i cambiamenti nell’organizzazione del cervello forniscono preziose informazioni sui meccanismi della schizofrenia, aiutandoci a comprendere meglio la malattia e il modo in cui progredisce.”
Cameron Carter, MD, redattore di Biological Psychiatry: Cognitive Neuroscience and Neuroimaging , ha detto del lavoro: “Questi nuovi approcci per testare modelli matematici dell’organizzazione dei circuiti nel cervello umano stanno cominciando a rivelare la natura dell’interruzione dell’integrazione neurale che è alla base dei sintomi psicotici nelle persone affette da schizofrenia.
Mirare a questi cambiamenti offre un nuovo approccio al modo in cui pensiamo allo sviluppo di trattamenti per questa malattia spesso difficile da curare”.
Nuovi collegamenti tra iperattività cerebrale e sintomi della schizofrenia
Una nuova ricerca ha dimostrato che l’iperattività in un’area specifica del cervello è collegata ad alcuni sintomi della schizofrenia, aprendo possibilità per lo sviluppo di trattamenti più mirati.
I ricercatori dell’Università di Nottingham hanno scoperto che una neurotrasmissione inibitoria difettosa e un’attività anormalmente aumentata nell’ippocampo non interrompono la capacità di filtrare le informazioni irrilevanti, un processo chiave che si è dimostrato carente nei pazienti con schizofrenia e si ritiene causi allucinazioni. o deliri, ma interrompe l’apprendimento associativo.
I deficit nell’apprendimento associativo, come il condizionamento alla paura pavloviano, sono stati collegati ai sintomi negativi del disturbo che includono la riduzione della motivazione e l’interruzione dell’elaborazione emotiva e della ricompensa. I loro risultati sono stati pubblicati su eNeuro.
La schizofrenia è una malattia grave. In ogni momento nel Regno Unito circa 220.000 persone vengono curate per la schizofrenia dal Servizio Sanitario Nazionale.
È una malattia psicotica che si manifesta in tre modi: sintomi negativi come letargia, apatia e ritiro sociale, sintomi positivi come allucinazioni e deliri e sintomi cognitivi come disturbi della memoria. Uno o tutti e tre possono essere presenti in un individuo contemporaneamente.
I neuroni nel cervello interagiscono inviandosi reciprocamente messaggi chimici, i cosiddetti neurotrasmettitori. L’acido gamma-aminobutirrico (GABA) è il neurotrasmettitore inibitorio più comune, che è importante per frenare l’attività neurale , impedendo ai neuroni di diventare troppo felici e di attivarsi troppo o di rispondere a stimoli irrilevanti.
Lo studio è stato condotto dal ricercatore post-dottorato Stuart Williams, afferma che “sappiamo che le persone affette da schizofrenia hanno un’aumentata attività dell’ippocampo, volevamo esplorare ulteriormente questo aspetto e scoprire esattamente come si manifesta.
Attraverso la nostra ricerca condotta sui ratti siamo stati in grado di accertare l’importanza dell’inibizione GABAergica nell’ippocampo in relazione ad alcuni sintomi associati alla schizofrenia. In particolare, non abbiamo trovato prove che un’inibizione difettosa all’interno dell’ippocampo interrompa comportamenti legati ai processi cognitivi sottostanti che si ritiene contribuiscano all’insorgenza di allucinazioni o deliri, ma ha scoperto che potrebbe contribuire ad alcuni dei sintomi negativi, interrompendo l’apprendimento associativo sotto forma di paura condizionata”.
Questo studio ha importanti implicazioni per lo sviluppo di trattamenti per i sintomi negativi della schizofrenia.
Stuart continua: “Rivelando dettagli precedentemente sconosciuti sul ruolo dell’attività aberrante nell’ippocampo, stiamo fornendo informazioni sulle conseguenze comportamentali che la distruzione di specifiche strutture neurali, come l’ippocampo, ha nella schizofrenia.
Ciò potrebbe aiutare a sviluppare metodi più mirati trattamenti che migliorano la gestione di aspetti specifici della sintomatologia della schizofrenia come il miglioramento dei sintomi negativi, potenzialmente smorzando questa iperattività nell’ippocampo.
