Gli astrociti, come cellule vitali nel sistema nervoso centrale, sono cruciali per la salute e il funzionamento del cervello. Ricerche recenti mostrano che influenzano le funzioni e i comportamenti cognitivi superiori regolando l’attività neuronale locale.
Il ruolo degli astrociti nella salute mentale
Durante lo stress, gli animali e gli esseri umani valutano i rischi per generare comportamenti adattivi come l’evitamento. I disturbi mentali spesso interrompono questo processo, portando a un’eccessiva avversione al rischio (p. es., ansia, depressione e autismo) o a un’insufficiente evitamento del rischio (p. es., abuso di sostanze e schizofrenia).
La base neurale di queste interruzioni tuttavia non è completamente compresa. Sebbene l’ amigdala basolaterale (BLA) sia nota per l’evitamento attivo, il suo ruolo normativo specifico nella valutazione del rischio e nei comportamenti conseguenti rimane poco chiaro.
Recentemente, il team del Prof. Tu Jie presso l’Istituto di tecnologia avanzata di Shenzhen (SIAT) dell’Accademia cinese delle scienze ha condotto uno studio sugli astrociti nella BLA per indagare il loro ruolo nella regolazione della valutazione del rischio alterato nei disturbi mentali. I risultati sono stati pubblicati su Neuron .
In un lavoro precedente, i ricercatori hanno utilizzato un modello unico di topo transgenico, i topi transgenici mutanti DISC1-N, per scoprire risposte di evitamento compromesse in questi topi quando si confrontavano con le minacce.
In questo studio, i ricercatori hanno utilizzato il sequenziamento dell’RNA a nucleo singolo in combinazione con tecniche di patch-clamp e PCR quantitativa a singola cellula in tempo reale per identificare un gruppo specifico di neuroni eccitatori glutammatergici che esprimono la sindrome di Wolfram 1 (WFS1) nel BLA.
Questi neuroni hanno ricevuto potenziali d’azione indotti dagli astrociti vicini. Nei topi DISC1-N, questi neuroni mostravano capacità di attivazione ridotte e un’interazione compromessa con gli astrociti.
Attivando gli astrociti nel BLA utilizzando metodi optogenetici/chemogenetici e attraverso l’azione della D-serina sui recettori dell’acido N-metil-D-aspartico (NMDA) dei neuroni BLA-WFS1, i ricercatori hanno scoperto che l’eccitabilità di questi neuroni può essere ripristinata, in tal modo migliorare il comportamento anormale di valutazione del rischio nei topi DISC1-N. Hanno inoltre osservato che l’attivazione diretta di BLA-WFS1 non corregge efficacemente il carente comportamento di evitamento del rischio nei topi DISC1-N.
Dopo sette anni di duro lavoro, i ricercatori hanno confermato che neuroni specifici nel BLA richiedono l’interazione con gli astrociti per eseguire la normale valutazione del rischio, il che evidenzia l’insufficienza della sola attività neuronale autonoma nello svolgimento di funzioni rilevanti di valutazione del rischio. Inoltre, hanno rivelato che l’interruzione della comunicazione astrociti-neuroni costituisce un meccanismo cruciale che contribuisce ai deficit nella valutazione del rischio.
“Il nostro studio offre la prova del ruolo critico degli astrociti nella regolazione del comportamento e presenta nuovi bersagli terapeutici per affrontare le menomazioni nella funzione di valutazione del rischio nei disturbi mentali “, ha affermato il Prof. Tu.
Gli astrociti nella corteccia modulano il comportamento dominante dei topi maschi
Il comportamento sociale degli animali è stato al centro di ampi studi neuroscientifici e biomedici, poiché è spesso allineato con i comportamenti osservati negli esseri umani. Una migliore comprensione di questi comportamenti e dei processi neurali che li sostengono potrebbe in definitiva avere implicazioni anche per il trattamento di diversi disturbi psichiatrici che influenzano il modo in cui gli esseri umani socializzano con gli altri.
I ricercatori della Seoul National University e di altri istituti della Corea del Sud hanno recentemente condotto uno studio esplorando specificamente il comportamento di dominanza maschile tra i topi maschi . Questi comportamenti portano naturalmente alla formazione di gerarchie sociali tra gruppi di topi , con alcuni maschi che accedono a più cibo e acqua rispetto ad altri.
Il recente articolo, pubblicato su Nature Neuroscience , evidenzia il ruolo degli astrociti nello strato esterno del cervello (cioè la corteccia), nel modulare il comportamento di dominanza dei topi maschi. Inoltre, fa luce sugli specifici processi neurali attraverso i quali gli astrociti modulano questi comportamenti.
“Mentre gli astrociti modulano l’equilibrio eccitatorio/inibitorio neuronale (E/I) che potrebbe influenzare direttamente i comportamenti sociali, gli sforzi per comprendere le basi biologiche del comportamento di dominanza dei topi si sono in gran parte concentrati sul meccanismo neuronale,” Sung Joong Lee, uno dei principali ricercatori che ha condotto dallo studio, ha detto a Medical Xpress. “Questo ci ha portato a studiare il ruolo degli astrociti prefrontali nel comportamento di dominanza dei topi.”
Per esplorare il ruolo degli astrociti corticali nel comportamento di dominanza maschile, Lee e i suoi colleghi hanno effettuato esperimenti su topi maschi vivi e adulti. In questi esperimenti, hanno utilizzato tecniche optogenetiche e chemiogenetiche per attivare o inibire gli astrociti nella corteccia prefrontale dorsomediale (dmPFC), una regione del cervello nota per svolgere un ruolo nel comportamento sociale e nel processo decisionale.
I ricercatori hanno registrato l’attività dei neuroni e degli astrociti nel cervello dei topi durante il comportamento di dominanza sociale utilizzando due diversi metodi noti come fotometria a fibre e microscopia a due fotoni.
Hanno anche osservato il comportamento sociale dei topi, per determinare se l’attivazione o l’inibizione degli astrociti nel dmPFC aumentasse o riducesse i comportamenti di dominanza tra i maschi.
“Abbiamo monitorato le attività del calcio astrocitario con la fotometria delle fibre e esperimenti di imaging a due fotoni, e sono state utilizzate tecniche optogenetiche e chemiogenetiche per manipolare la segnalazione del calcio astrocitario”, ha spiegato Lee. “Abbiamo anche raccolto registrazioni elettrofisiologiche delle attività neuronali mediante modulazione delle attività del calcio astrocitico.”
I risultati raccolti da Lee e dai suoi colleghi suggeriscono il coinvolgimento della comunicazione tra astrociti e neuroni dmPFC nel comportamento dominante dei topi maschi. In futuro, questo lavoro potrebbe aprire la strada a nuove scoperte sulle basi neurali della dominanza maschile e sulla formazione di gerarchie sociali come risultato di comportamenti di dominanza .
“Nel complesso, il nostro lavoro fornisce una comprensione completa della comunicazione neurone-astrociti che regola il comportamento sociale dei topi “, ha aggiunto Lee. “Ciò implica che gli astrociti svolgano anche un ruolo fondamentale nel calcolo e nell’elaborazione delle funzioni cerebrali di alto ordine. Suggerisce inoltre che tale interazione intercellulare possa decifrare l’eziologia di molti disturbi psichiatrici”.
Nei loro prossimi lavori, Lee e i suoi colleghi intendono studiare la funzione di specifici astrociti in diverse sottoregioni del cervello. Il loro obiettivo è mappare chiaramente il coinvolgimento degli astrociti in queste diverse regioni del cervello in varie funzioni cerebrali di alto ordine.
Le interazioni tra neuroni e astrociti possano essere correlate all’ansia
L’ansia è spesso attribuita a una valutazione inconscia dell’ambiente e al rilevamento di un potenziale pericolo. Mentre un’ansia moderata è quindi vantaggiosa per la sopravvivenza, un’ansia eccessiva può portare a disturbi psichiatrici.
I ricercatori dell’Università di Tohoku hanno fatto luce sulle complesse interazioni tra neuroni e astrociti all’interno dell’abenula, una regione del cervello associata all’elaborazione emotiva. Sottoponendo i topi a uno scenario che coinvolgeva un pavimento cosparso di biglie, i ricercatori hanno osservato risposte comportamentali indicative di ansia.
“L’ansia può sembrare un’emozione irrazionale che ha solo impatti negativi sulla nostra vita”, afferma il professor Ko Matsui del laboratorio di fisiologia cerebrale della Super-rete dell’Università di Tohoku, che ha guidato la ricerca. “Tuttavia, un’ansia ben sintonizzata è una guida fornita dal nostro inconscio che ci consente di navigare tra i pericoli nascosti. Tale sintonizzazione può essere ottenuta dalle azioni dell’habenula.”
I topi percepiscono le biglie di vetro lisce come oggetti potenzialmente dannosi a causa della loro scarsa familiarità. I topi tendono a seppellire le biglie nella lettiera di segatura per tenere lontani dalla vista questi oggetti scomodi. Qui, i ricercatori hanno creato una camera piena di biglie per creare un ambiente di massima ansia inevitabile.
Hanno notato un aumento dell’attività neuronale nella frequenza della banda theta (da 5 a 10 Hz), un aumento del volume del sangue cerebrale locale e un’acidificazione avvenuta negli astrociti dell’habenula quando i topi venivano posti nella gabbia interamente di marmo. Quando gli astrociti abenulari furono alcalinizzati artificialmente per contrastare l’acidificazione, l’attività neuronale della banda theta diminuì.
Quando ai topi è stato permesso di scegliere tra la gabbia interamente in marmo ben illuminata e una gabbia buia e confortevole, i topi hanno scelto naturalmente di rimanere nella gabbia buia. Tuttavia, quando gli astrociti abenulari sono stati alcalinizzati optogeneticamente, i topi si sono avventurati maggiormente nella gabbia luminosa.
Gli astrociti sono cellule non neuronali che occupano circa la metà del cervello. È stato dimostrato che controllano l’ambiente ionico e metabotropico locale nel cervello. Gli astrociti rilasciano anche trasmettitori che possono influenzare l’attività neuronale nelle vicinanze. I risultati di questo studio suggeriscono che l’ attività neuronale abenulare della banda theta è regolata dall’attività degli astrociti. Pertanto, si riteneva che gli astrociti abenulari svolgessero un ruolo nella regolazione dell’ansia.
Il ricercatore principale dello studio, Wanqin Tan, afferma che il futuro trattamento dei disturbi d’ansia potrebbe essere realizzato sviluppando una strategia terapeutica che regola l’attività degli astrociti nell’habenula. ” Gli astrociti abenulari intonano il ‘marble blues.’ Sulla base di ciò, ci aspettiamo che si possano sviluppare metodi per affrontare l’ansia “, afferma Tan.
Gli astrociti aiutano a orchestrare l’attività sinaptica nell’apprendimento e nella memoria
I neuroscienziati del RIKEN hanno scoperto un meccanismo sorprendente che spiega il modo in cui l’attività neuronale nei topi viene sintonizzata dinamicamente – con la segnalazione in alcune sinapsi che aumenta, mentre altre sinapsi si calmano – in modo da promuovere il processo di apprendimento e formazione della memoria. Questa scoperta fornisce nuove informazioni sul ruolo che le cellule cerebrali chiamate astrociti svolgono nella creazione della memoria.
Un team guidato da Yukiko Goda del RIKEN Center for Brain Science ha cercato di comprendere i processi neurali alla base dell’apprendimento e della formazione della memoria. “Uno dei nostri obiettivi principali è capire come vengono impostati e modificati dinamicamente i punti di forza delle singole sinapsi”, afferma Goda.
In uno studio del 2016, il team di Goda ha utilizzato colture cellulari derivate da cervelli di ratto per studiare il comportamento di sistemi semplici in cui più neuroni di input formavano connessioni sinaptiche con il dendrite di un singolo neurone ricevente. Hanno determinato che gli astrociti (Fig. 1), una popolazione molto abbondante di cellule che svolgono varie funzioni di supporto essenziali nel cervello, facilitano il rafforzamento delle sinapsi attive, indebolendo le connessioni sinaptiche meno attive.
Ora, il team ha studiato più a fondo questo meccanismo di regolamentazione. In particolare, si sono concentrati sul ruolo dei recettori del neurotrasmettitore N-metil-D-aspartato (NMDA) nell’ippocampo dei topi, la regione del cervello in cui si formano i ricordi.
“L’NMDA è una componente ben consolidata della segnalazione neuronale nell’ippocampo”, spiega Goda. “Ma l’idea dei recettori NMDA degli astrociti ha incontrato un certo scetticismo.” Tuttavia, il lavoro precedente del suo team ha offerto prove convincenti del fatto che tali recettori sono direttamente coinvolti nella regolazione delle connessioni tra i neuroni vicini.
Goda e colleghi hanno utilizzato vari interventi per interferire selettivamente con l’attività del recettore NMDA negli astrociti di topo. Questi trattamenti hanno chiaramente influenzato l’attività sul lato presinaptico delle sinapsi, modulando i terminali dei neuroni di input, piuttosto che i dendriti dei neuroni che hanno ricevuto quei segnali. Di conseguenza, l’attività sinaptica tra i neuroni input e quelli riceventi è diventata complessivamente più uniforme, anziché spostarsi dinamicamente per favorire l’attività in alcune sinapsi rispetto ad altre.
Un modello matematico, realizzato in collaborazione con il team di Tomoki Fukai presso l’Okinawa Institute of Science and Technology Graduate University (OIST), ha rivelato che questi cambiamenti nella funzione sinaptica riducono notevolmente la plasticità neurale nell’ippocampo, vale a dire il rinforzo selettivo dei ricordi attraverso il rafforzamento e l’indebolimento delle sinapsi tra i neuroni.
“Il nostro lavoro dimostra che la segnalazione degli astrociti aiuta a garantire un’ampia distribuzione delle forze presinaptiche”, afferma Goda.
Il team sta ora cercando di comprendere meglio l’organizzazione, l’attività e la distribuzione dei recettori NMDA negli astrociti dell’ippocampo, e l’influenza più ampia di questi recettori non neuronali sul comportamento animale.
“Vogliamo scoprire se i topi con recettori NMDA degli astrociti compromessi mostrano un’attività alterata della rete ippocampale e, in tal caso, se tali cambiamenti si riferiscono all’apprendimento spaziale e contestuale”, afferma Goda.
Gli astrociti ottengono finalmente il riconoscimento che meritano
I ricercatori del RIKEN Brain Science Institute (BSI) in Giappone hanno dimostrato che gli astrociti aiutano a controllare la forza delle connessioni tra i neuroni.
Pubblicato in Proceedings of the National Academy of Sciences , lo studio ha utilizzato cellule in coltura e fette di cervello per dimostrare che gli astrociti nell’ippocampo regolano i cambiamenti nel cervello causati dall’attività neurale.
Ogni volta che impariamo qualcosa di nuovo o siamo influenzati dalle nostre esperienze, è perché le sinapsi, le connessioni tra i neuroni nel nostro cervello, sono cambiate. A volte vengono create nuove sinapsi e altre volte la forza delle sinapsi esistenti viene aumentata o ridotta.
Quando le sinapsi vengono rafforzate, il segnale da un neurone al successivo si traduce in una risposta maggiore rispetto al passato e viceversa. Fino a poco tempo fa si pensava che la forza sinaptica cambiasse solo nelle sinapsi dei neuroni presinaptici attivi. Ora, gli scienziati del RIKEN hanno dimostrato che la verità è più complicata e più interessante.
“Abbiamo trovato un meccanismo attivo che aiuta ad aumentare la variazione della forza sinaptica”, spiega lo scienziato capo Yukiko Goda, “e sorprendentemente, proviene dagli astrociti, che in precedenza si pensava svolgessero ruoli per lo più passivi nel cervello.”
Gli astrociti sono un tipo di cellule gliali non neurali nel cervello, spesso descritte come cellule di supporto per i neuroni. Mentre studi recenti hanno dimostrato che potrebbero avere effetti globali sulla trasmissione neuronale, lo studio di Goda mostra che possono avere effetti molto locali a livello di sinapsi individuale.
Per esaminare gli effetti dell’attività degli astrociti sulla forza sinaptica, il team ha prima allestito una coltura di neuroni e astrociti dell’ippocampo .
Quindi hanno trovato due neuroni che si collegavano ciascuno a un terzo neurone bersaglio in una sinapsi separata – ma non erano collegati tra loro – e hanno esaminato la forza delle due sinapsi in condizioni diverse.
I cambiamenti attesi nella forza sinaptica sono stati riscontrati in una sinapsi quando il neurone presinaptico ad essa collegato veniva stimolato con impulsi elettrici. Allo stesso tempo, hanno scoperto che questo era spesso accompagnato da cambiamenti nell’altra sinapsi, non stimolata.
I test hanno dimostrato che i cambiamenti in queste “eterosinapsi” non erano correlati al neurone postsinaptico, ma erano bloccati da un antagonista del recettore NMDA. Ulteriori test hanno dimostrato che il blocco dell’attività degli astrociti previene anche i cambiamenti a livello delle eterosinapsi.
Ma cosa succede quando i neuroni non vengono stimolati sperimentalmente?
In questo caso, hanno scoperto che il blocco dei recettori NMDA degli astrociti con uno qualsiasi dei diversi metodi faceva sì che le forze sinaptiche degli input convergenti su un dato neurone diventassero più uguali, sia in coltura che in fette di ippocampo intatte.
Come spiega Goda, “abbiamo scoperto che l’attività degli astrociti aiuta a mantenere la normale variazione delle forze sinaptiche, anche quando è assente una forte stimolazione che induce plasticità”.
Comprendere come gli astrociti regolano la forza sinaptica, così come l’importanza di questo tipo di plasticità, non è importante solo dal punto di vista accademico.
“Poiché si ritiene che la disfunzione sinaptica scateni o esacerba molte malattie neurologiche, una comprensione più profonda di come è regolata la comunicazione sinaptica aiuterà a scoprire i meccanismi della malattia e a sviluppare trattamenti. Il nostro lavoro mostra che gli astrociti potrebbero essere un potenziale bersaglio di nuove terapie”.
“Il nostro prossimo obiettivo”, continua Goda, “è determinare il preciso meccanismo di segnalazione attraverso il quale gli astrociti prendono di mira le presinapsi e se anche la comunicazione tra astrociti è coinvolta nel controllo della variabilità delle sinapsi”.