Le mutazioni nel Roquin-1 innescano l’autoimmunità, ma possono anche migliorare la lotta del corpo contro le cellule tumorali. A dichiararlo in una loro ricerca sono stati gli immunologi dell’Università Ludwig Maximilians di Monaco (LMU).
Roquin-1 ( Rc3h1 ) è una ubiquitina ligasi E3 originariamente scoperta in uno schermo mutazionale per fattori genetici che contribuiscono a sintomi simili al lupus eritematoso sistemico nei topi.
Una singola mutazione della coppia di basi in Rc3h1gene ha portato alla manifestazione della produzione di autoanticorpi e di un’infiammazione immunologica sostenuta caratterizzata da un’eccessiva attivazione delle cellule T helper follicolari e dalla formazione di centri germinali.
Studi successivi hanno scoperto un processo multifattoriale mediante il quale Roquin-1 contribuisce al mantenimento dell’omeostasi immunitaria. Attraverso le sue interazioni con le proteine partner, Roquin-1 prende di mira gli mRNA per il decadimento con il costimolatore inducibile come bersaglio primario.
I risultati dello studio sono stati pubblicati sulla rivista scientifica Nature Immunology.
Roquin: ecco cosa ha rivelato la nuova ricerca
Con malattie autoimmuni come il lupus eritematoso, si verificano gravi infiammazioni in diverse aree dell’organismo. Il sistema immunitario identifica erroneamente le strutture del corpo come estranee e le attacca. Tali disturbi sono vari trigger, e solo una manciata di note mutazioni nei singoli geni portano all’autoimmunità .
Questi includono il gene che codifica per Roquin-1. La cosiddetta mutazione sanroque induce una sindrome simile al lupus nei topi.
“Tali mutazioni ci insegnano come il nostro corpo si protegge dalle reazioni autoaggressive del sistema immunitario”, ha spiegato il professor Vigo Heissmeyer, ricercatore presso l’Istituto di immunologia della LMU e l’Unità di ricerca sulla regolazione immunitaria molecolare presso l’Helmholtz Zentrum München.
Per mezzo di indagini funzionali e modelli murini, Heissmeyer e il suo team hanno ora dimostrato come lo scambio di un singolo amminoacido, come la mutazione sanroque in Roquin-1, porti a un’autoimmunità più forte.
“Pensiamo di aver trovato una struttura bersaglio che controlla l’autoimmunità e che potrebbe anche essere adatta per migliorare le risposte antitumorali“, ha affermato lo scienziato, delineando i risultati chiave degli esperimenti del suo team.
Insieme ai colleghi dell’Helmholtz Zentrum München e della LMU, aveva precedentemente chiarito le funzioni molecolari di Roquin-1. La proteina svolge un ruolo chiave nella risposta immunitaria adattativa controllando l’attivazione e la differenziazione delle cellule T attraverso la regolazione dell’espressione genica.
È interessante notare che è stato suggerito che la proteina Regnase-1 funziona allo stesso modo: “Quello che non capivamo prima era il motivo per cui lo scambio di un amminoacido nella mutazione sanroque di Roquin-1 porta a una forma di autoimmunità molto simile alla perdita del gene che codifica per Regnase-1″, ha specificato Heissmeyer.
Il gruppo di ricerca è ora in grado di dimostrare che Roquin-1 si lega direttamente alla proteina Regnase-1 in modo da controllare efficacemente l’espressione di alcuni geni. Sorprendentemente, è stato scoperto che gli amminoacidi coinvolti in questo legame erano in stretta vicinanza spaziale all’amminoacido che era stato alterato nel mutante sanroque.
Ciò ha suggerito che rappresentano un sito di legame esteso. Nel gene che codifica per Roquin-1 nei topi, i ricercatori hanno utilizzato con successo la tecnologia CRISPR-Cas per sostituire i singoli amminoacidi coinvolti nel legame a Regnase-1 con altri amminoacidi specifici.
Durante la biosintesi proteica, questo ha prodotto proteine Roquin-1 che hanno interagito molto più debolmente con Regnase-1. Queste nuove mutazioni hanno portato all’autoimmunità nei roditori.” I nostri dati mostrano che l’interazione fisica di Roquin-1 con Regnase-1 è di fondamentale importanza quando si tratta di controllare l’attività delle cellule immunitarie”, ha riassunto lo scienziato LMU.
Sebbene l’autoimmunità osservata danneggi l’organismo e porti a malattie, potrebbero esserci benefici per i malati di cancro in una maggiore attivazione delle cellule immunitarie che combattono i tumori. “I meccanismi nelle cellule T che il nostro sistema immunitario ha sviluppato per prevenire l’autoimmunità sono effettivamente utilizzati dal tumore per silenziare le cellule T”, ha dichiarato Heissmeyer.
Di conseguenza, i topi con le mutazioni del gene Roquin-1 descritte sopra hanno prodotto cellule T che hanno attaccato le cellule maligne con maggiore vigore dopo il trasferimento in topi portatori di tumore.
Ciò rende Roquin-1 una struttura target interessante per l’oncologia. Futuri progetti di ricerca potrebbero cercare di sviluppare un inibitore che riduca le interazioni tra Roquin-1 e Regnase-1 e che attivi le cellule immunitarie . “Ci aspettiamo che questo darà un forte impulso alla risposta delle cellule T contro i tumori per un periodo di tempo limitato”, ha concluso Heissmeyer.
