L’Oregon Medical Research Center di Portland ha recentemente condotto uno studio di fase 2 focalizzato sulla psoriasi a placche di grado moderato o grave. La ricerca ha analizzato l’impiego di dosaggi di risankizumab superiori a quelli attualmente approvati, abbinandoli a un periodo di osservazione prolungato. I dati raccolti hanno evidenziato una significativa e rapida pulizia dei tessuti cutanei, accompagnata da una rilevante diminuzione delle cellule T di memoria residenti nelle aree lesionate entro la cinquantaduesima settimana di trattamento.
Nuove prospettive nel trattamento della psoriasi a placche
La psoriasi si configura come una patologia infiammatoria cronica di natura immunomediata molto diffusa. Nonostante la disponibilità di diverse terapie ad alta efficacia, la sospensione delle cure porta spesso a una recidiva. Questo fenomeno è causato dalle cellule T della memoria residenti nei tessuti che rimangono all’interno della pelle precedentemente colpita, innescando nuovamente l’attività infiammatoria non appena il farmaco cessa la sua azione.
Il farmaco risankizumab interviene specificamente sull’interleuchina-23 e si è dimostrato uno strumento sicuro e potente per contrastare le forme più severe di psoriasi a placche. Le statistiche cliniche indicano che circa l’80% dei soggetti trattati ottiene una riduzione delle lesioni superiore al 90% dopo un anno di terapia, mentre il 60% raggiunge una clearance cutanea totale nel medesimo arco temporale, il tutto a fronte di effetti collaterali estremamente ridotti o del tutto assenti.
Evidenze emerse da studi precedenti avevano già suggerito la possibilità di una pulizia cutanea duratura anche dopo l’interruzione del trattamento. In particolare, una piccola percentuale di pazienti ha mantenuto la pelle sana fino a un anno dopo appena tre dosi standard. Le indagini di fase 1 hanno inoltre confermato remissioni prolungate dopo una singola somministrazione elevata. Gli esperti ipotizzano che tale stabilità clinica sia dovuta alla capacità di risankizumab di agire direttamente sulle cellule T della memoria residenti, neutralizzando la memoria infiammatoria del tessuto.
Il ruolo delle cellule T di memoria e il controllo dell’interleuchina-23
Le cellule T di memoria residenti nei tessuti, note come T RM,
RM
Per approfondire questo legame, i ricercatori hanno avviato lo studio KNOCKOUT, un’indagine interventistica di fase 2 condotta in doppio cieco presso un unico centro per una durata complessiva di 100 settimane. L’obiettivo principale era misurare la variazione delle TRM rispetto ai valori basali e verificare se l’utilizzo di dosi di farmaco più elevate rispetto allo standard potesse garantire tassi superiori di clearance cutanea totale e remissioni cliniche prolungate nel tempo.
Il protocollo ha previsto il coinvolgimento di 20 pazienti, suddivisi equamente in due gruppi da 10: il primo trattato con 300 mg e il secondo con 600 mg di risankizumab per via sottocutanea. Le somministrazioni sono avvenute alle settimane 0, 4 e 16, dopodiché i partecipanti sono stati monitorati fino alla settimana 100 senza ricevere ulteriori dosi. Durante il percorso, 16 pazienti hanno raggiunto la settimana 52, mentre solo 6 hanno completato l’intero ciclo di 100 settimane.
L’indagine scientifica si è avvalsa di biopsie cutanee prelevate sia da siti lesionati che da aree sane al momento dell’inizio dello studio. Alla settimana 52, sono stati effettuati nuovi prelievi sulle lesioni di 13 dei 16 partecipanti rimanenti. Il tessuto raccolto è stato elaborato per ottenere sospensioni monocellulari destinate al sequenziamento dell’RNA su singola cellula (scRNA-seq).
Questa tecnica avanzata ha permesso di classificare i sottotipi di cellule T e di confrontare con precisione le popolazioni di memoria residenti prima e dopo l’intervento terapeutico. Per l’analisi dell’efficacia è stata applicata un’imputazione modificata dei non-responder, focalizzando l’attenzione su chi aveva completato l’induzione terapeutica.
I risultati sono stati valutati attraverso l’indice PASI, dove i valori 75, 90 e 100 indicano livelli crescenti di miglioramento fino alla completa guarigione della pelle. Alla settimana 16, la totalità dei pazienti ha raggiunto il PASI 75, con oltre il 94% arrivato al PASI 90 e circa il 67% al PASI 100. Il picco di efficacia è stato registrato alla settimana 28, quando l’83,3% dei soggetti presentava una pelle totalmente libera da lesioni e quasi l’89% riportava un impatto nullo della malattia sulla qualità della vita secondo l’indice DLQI.
Particolarmente significativi sono i dati della settimana 52, rilevati ben 36 settimane dopo l’ultima iniezione di farmaco. Nonostante il lungo periodo di sospensione del trattamento, il 77,8% dei pazienti manteneva un PASI 75, il 61,1% restava stabile sul PASI 90 e il 44,4% dei partecipanti mostrava ancora una clearance cutanea completa, confermando l’ipotesi di un effetto terapeutico duraturo sulla memoria immunitaria del tessuto.
Impatto del trattamento sulle cellule T di memoria residenti
Le analisi condotte sui campioni di pelle alla cinquantaduesima settimana hanno rivelato una significativa riduzione numerica delle cellule T di memoria residenti nei tessuti che popolano le placche psoriasiche. In particolare, è stata osservata una contrazione drastica del sottogruppo cellulare CD8 T_RM17: nel gruppo sottoposto al dosaggio di 600 mg, la presenza media di queste cellule è scesa da 22 unità per campione, registrate al basale della lesione, a sole 3 unità alla fine del periodo di osservazione.
Oltre alla riduzione numerica, il trattamento con risankizumab ha influenzato profondamente l’attività genetica delle cellule CD8 T
RM 17 superstiti. Si è infatti riscontrato un calo dei geni responsabili della segnalazione dell’interleuchina-17, inclusi IL17A, IL17F e IL22. Attraverso modelli computazionali, i ricercatori hanno inoltre previsto un generale indebolimento della comunicazione tra i cheratinociti e le cellule CD8 T
RM. Queste previsioni indicano una minore interazione tra citochine e recettori fondamentali per la persistenza del processo infiammatorio, come nei casi dei legami tra IL-15 e IL-15R, IL-7 e IL-7R, e tra TNFSF15 e TNFRSF25.
Lo studio ha evidenziato come l’entità di queste riduzioni fosse strettamente correlata alla quantità di farmaco somministrata, con risultati più marcati nel gruppo che ha ricevuto 600 mg rispetto a quello da 300 mg. Le conclusioni dei ricercatori suggeriscono che un protocollo di induzione a dosaggio elevato sia in grado di generare una scomparsa delle lesioni rapida e persistente nei pazienti con psoriasi a placche di grado moderato o grave. Tale beneficio clinico si accompagna a una drastica diminuzione delle cellule di memoria T_RM e, aspetto fondamentale, è stato ottenuto senza l’insorgenza di nuovi segnali di allarme per quanto riguarda la sicurezza del farmaco.
La ricerca è stata pubblicata su Nature Comunications.
