Un team di scienziati del Gladstone Institutes guidato da Lennart Mucke, ha sviluppato un nuova terapia che consiste nella riduzione della Tau, una proteina che stabilizza i microtubuli e che se subisce mutazioni è causa di gravi patologie neurodegenerative. Questa volta però, l’interesse verso la proteina Tau riguarda l’epilessia e l’autismo.
Esiste infatti una grave forma di epilessia nei bambini, chiamata sindrome di Dravet, che ha il suo esordio durante l’infanzia, e causa convulsioni per tutta la vita. I soggetti colpiti da questa patologia Sono ad alto rischio di morte improvvisa inaspettata nell’epilessia (SUDEP) e possono anche sviluppare disabilità intellettiva e autismo. I trattamenti disponibili in genere non riescono a migliorarne i sintomi.
I risultati delle ricerche degli scienziati del Gladstone Institutes guidato da Lennart Mucke sono stati pubblicati sulla rivista scientifica Science Translational Medicine.
Riduzione della Tau: ecco perché è efficace
In uno studio precedente, i ricercatori avevano rivelato che, in un modello murino con sindrome di Dravet, che la rimozione genetica della Proteina Tau dall’intero corpo durante lo sviluppo embrionale riduce l’epilessia, il SUDEP e i comportamenti simili all’autismo.
Nel nuovo studio, gli studiosi hanno individuato il tipo di cellula chiave nel cervello in cui i livelli di tau devono essere ridotti per evitare questi problemi. La squadra di ricerca ha dimostrato anche che la riduzione della Tau è efficace nei topi anche quando l’intervento viene ritardato fino a dopo la nascita.
“I nostri risultati forniscono nuove informazioni sui meccanismi cellulari mediante i quali la riduzione della tau previene la sovraeccitazione anormale nel cervello“, ha dichiarato Mucke, direttore del Gladstone Institute of Neurological Disease: “Sono anche incoraggianti dal punto di vista terapeutico, poiché negli esseri umani, iniziare il trattamento dopo la nascita è ancora più fattibile che trattare gli embrioni nell’utero”.
La tau è un promettente bersaglio terapeutico non solo per la sindrome di Dravet, ma anche per una varietà di altre condizioni, inclusi diversi tipi di epilessia e alcune forme di autismo, nonché il morbo di Alzheimer e i relativi disturbi neurodegenerativi.
Un buon funzionamento del cervello è garantito dal corretto equilibrio tra l’attività dei neuroni eccitatori e inibitori: i primi stimolano l’attività di altri neuroni, mentre i secondi la sopprimono. La sindrome di Dravet provoca uno squilibrio tra questi tipi di cellule, con conseguente attività anormalmente elevata e sincronizzata nelle reti cerebrali che possono manifestarsi con le convulsioni o altri sintomi.
Mucke e i suoi colleghi hanno recentemente dimostrato che la rimozione della tau dall’intero cervello cambia le attività dei neuroni eccitatori e inibitori, anche se in modi diversi. Lo scopo della nuova ricerca è quello di determinare se è più importante ridurre la tau nei neuroni eccitatori o inibitori.
A tale scopo, gli scienziati hanno utilizzato strumenti genetici per eliminare selettivamente la tau dall’uno o dall’altro tipo di cellula nel modello murino di Dravet e grazie a questa intuizione hanno scoperto che la rimozione della tau dai neuroni eccitatori riduce le manifestazioni della malattia, mentre la rimozione della tau dai neuroni inibitori no.
“Ciò significa che la produzione di tau nei neuroni eccitatori pone le basi per il verificarsi di tutte queste anomalie, inclusi comportamenti autistici, epilessia e morte improvvisa inaspettata“, ha spiegato Mucke, che è anche Professore di neuroscienze presso il Joseph B. Martin Distinguishe e Professore di neurologia presso la UC San Francisco.
Nonostante gli approcci genetici utilizzati dagli scienziati per rimuovere la tau da specifici tipi cellulari siano efficaci e precisi, non sono ancora facili da usare come intervento terapeutico nell’uomo. Di conseguenza gli scienziati hanno valutato un’opzione più pratica: la riduzione della tau nel cervello con frammenti di DNA noti come oligonucleotidi antisenso o ASO. Gli studiosi hanno iniettato un ASO anti-tau nel cervello dei topi 10 giorni dopo la nascita e hanno scoperto che la maggior parte dei sintomi della sindrome di Dravet era scomparsa 4 mesi dopo.
“Abbiamo osservato una forte riduzione del SUDEP, dell’attività convulsiva e dei comportamenti ripetitivi“, ha dichiarato Eric Shao, scienziato nel laboratorio di Mucke e primo autore dello studio. Inoltre, il trattamento ASO non ha avuto effetti collaterali evidenti.
Sebbene il morbo di Alzheimer, l’ epilessia e l’autismo abbiano cause diverse, sembrano essere condizioni associate a rapporti anormalmente elevati tra le attività neuronali eccitatorie e inibitorie e questa anomalia potrebbe essere potenzialmente risolta da terapie che praticano la riduzione della tau.
Tuttavia, un trattamento basato sugli ASO anti-tau comporterebbe ripetuti prelievi spinali, una procedura che la maggior parte delle persone preferirebbe evitare. Pertanto, Mucke sta collaborando con Takeda Pharmaceuticals per sviluppare piccole molecole che potrebbero aiutare nella riduzione della tau nel cervello se somministrate sotto forma di pillola.
