È noto che la restrizione alimentare migliora la salute e aumenta la durata della vita, ma gran parte del modo in cui lo fa rimane un mistero, soprattutto per quanto riguarda il modo in cui protegge il cervello. Gli scienziati del Buck Institute for Research on Aging hanno scoperto il ruolo di un gene chiamato OXR1 che è necessario per l’estensione della durata della vita osservata con restrizioni dietetiche ed è essenziale per un sano invecchiamento cerebrale.
Restrizione alimentare: protegge il cervello e aumenta la durata della vita
“Quando le persone applicano la restrizione alimentare, in genere pensano che ciò potrebbe influenzare il loro tratto digestivo o l’accumulo di grasso, ma non necessariamente su come influisce sul cervello”, ha affermato Kenneth Wilson, Ph.D., Buck postdoc e primo autore. dello studio, pubblicato su Nature Communications . “A quanto pare, questo è un gene importante nel cervello.”
Il team ha inoltre dimostrato un meccanismo cellulare dettagliato su come la restrizione alimentare può ritardare l’invecchiamento e rallentare la progressione delle malattie neurodegenerative. Il lavoro, svolto sui moscerini della frutta e sulle cellule umane, identifica anche potenziali bersagli terapeutici per rallentare l’invecchiamento e le malattie neurodegenerative legate all’età.
“Abbiamo trovato una risposta neurone-specifica che media la neuroprotezione della restrizione alimentare”, ha affermato Buck Professor, Ph.D., co-autore senior dello studio. “Strategie come il digiuno intermittente o la restrizione calorica, che limitano i nutrienti, possono aumentare i livelli di questo gene per mediare i suoi effetti protettivi”.
“Il gene è un importante fattore di resilienza del cervello che protegge dall’invecchiamento e dalle malattie neurologiche”, ha affermato la professoressa Buck Lisa Ellerby, Ph.D., co-autrice senior dello studio.
I membri del team hanno già dimostrato meccanismi che migliorano la durata della vita e la durata della salute con restrizioni dietetiche , ma c’è così tanta variabilità nella risposta alla riduzione delle calorie tra individui e tessuti diversi che è chiaro che ci sono molti processi in gioco ancora da scoprire. Questo progetto è stato avviato per capire perché persone diverse rispondono alle diete in modi diversi.
Il team ha iniziato scansionando circa 200 ceppi di mosche con background genetici diversi. Le mosche sono state allevate con due diete diverse: una dieta normale o una restrizione dietetica, che rappresentava solo il 10% della nutrizione normale. I ricercatori hanno identificato cinque geni che presentavano varianti specifiche che influivano in modo significativo sulla longevità in condizioni di restrizione alimentare. Di questi, due avevano controparti nella genetica umana .
Il team ha scelto un gene da esplorare a fondo, chiamato “senape” (mtd) nei moscerini della frutta e “resistenza all’ossidazione 1” (OXR1) negli esseri umani e nei topi. Il gene protegge le cellule dal danno ossidativo , ma il meccanismo con cui funziona questo gene non era chiaro. La perdita di OXR1 negli esseri umani provoca gravi difetti neurologici e morte prematura. Nei topi, OXR1 extra migliora la sopravvivenza in un modello di sclerosi laterale amiotrofica (SLA).
Per capire come un gene attivo nei neuroni influisce sulla durata complessiva della vita, il team ha effettuato una serie di test approfonditi. Hanno scoperto che OXR1 colpisce un complesso chiamato retromero, che è un insieme di proteine necessarie per riciclare proteine e lipidi cellulari.
“Il retromero è un meccanismo importante nei neuroni perché determina il destino di tutte le proteine che vengono introdotte nella cellula”, ha affermato Wilson. La disfunzione dei retromeri è stata associata a malattie neurodegenerative legate all’età che sono protette da restrizioni dietetiche, in particolare il morbo di Alzheimer e il morbo di Parkinson.
Nel complesso, i loro risultati raccontano la storia di come la restrizione alimentare rallenta l’invecchiamento cerebrale attraverso l’azione di mtd/OXR1 nel mantenimento del retromero.
“Questo lavoro dimostra che il percorso retromero, coinvolto nel riutilizzo delle proteine cellulari, ha un ruolo chiave nella protezione dei neuroni quando i nutrienti sono limitati”, ha affermato Kapahi. Il team ha scoperto che mtd/OXR1 preserva la funzione dei retromeri ed è necessario per la funzione neuronale, un sano invecchiamento cerebrale e l’estensione della durata della vita osservata con la restrizione alimentare.
“La dieta sta influenzando questo gene. Mangiando meno, in realtà stai migliorando questo meccanismo di classificazione delle proteine nelle cellule, perché le cellule stanno migliorando l’espressione di OXR1”, ha detto Wilson.
Il team ha anche scoperto che l’aumento della mtd nelle mosche le fa vivere più a lungo, portando i ricercatori a ipotizzare che negli esseri umani un’eccessiva espressione di OXR1 potrebbe aiutare a prolungare la durata della vita. “Il nostro prossimo passo è identificare composti specifici che aumentino i livelli di OXR1 durante l’invecchiamento per ritardare l’invecchiamento cerebrale “, ha affermato Ellerby.
“Speriamo che da questo possiamo avere un’idea più chiara del motivo per cui il nostro cervello degenera,” ha detto Wilson: “La dieta influisce su tutti i processi del tuo corpo”, ha detto. “Penso che questo lavoro sostenga gli sforzi per seguire una dieta sana, perché ciò che mangi influenzerà più di quanto pensi.”
Un presupposto di fondo della ricerca sull’invecchiamento sostiene che la restrizione alimentare (e i farmaci che ne imitano gli effetti) rallenteranno l’invecchiamento per estendere congiuntamente sia la durata della vita che la durata della salute.
Sebbene sia stato dimostrato che la restrizione alimentare prolunga notevolmente la durata della vita e ritarda le malattie legate all’età in molte specie, un’analisi dell’intero genoma di 160 ceppi geneticamente distinti del moscerino della frutta D. melanogaster mostra che la durata della vita e la durata della salute non sono collegate in caso di restrizioni dietetiche.
Sebbene in media la durata della vita sia stata prolungata e la durata della salute sia aumentata, i ricercatori del laboratorio Kapahi del Buck Institute affermano che il diavolo è nei dettagli.
Nello studio i ricercatori hanno misurato i cambiamenti dipendenti dai nutrienti nella durata della vita e hanno monitorato i cambiamenti legati all’età nell’attività fisica per misurare la durata della salute. Mentre il 97% dei ceppi ha mostrato un certo prolungamento della durata della vita o della salute in risposta alla restrizione alimentare, solo il 50% dei ceppi ha mostrato una risposta significativamente positiva alla restrizione dietetica per entrambi.
Il 13% dei ceppi erano più vigorosi, ma morivano prima con restrizioni dietetiche; Il 5% ha vissuto più a lungo, ma ha trascorso più tempo in cattive condizioni di salute. Il restante 32% dei ceppi non ha mostrato benefici o svantaggi sulla durata della vita o sulla salute, o risposte negative ad entrambi.
“La restrizione alimentare funziona, ma potrebbe non essere la panacea per coloro che vogliono estendere la durata della salute, ritardare le malattie legate all’età e prolungare la durata della vita”, ha affermato Pankaj Kapahi, Ph.D., professore di Buck e autore senior dell’articolo.
“Il nostro studio è sorprendente e offre uno sguardo su ciò che probabilmente accadrà negli esseri umani, perché siamo tutti diversi e probabilmente risponderemo in modo diverso agli effetti della restrizione alimentare. Inoltre, i nostri risultati mettono in dubbio l’idea che l’allungamento della durata della vita sarà sempre accompagnato dal miglioramento della durata della salute.”
Utilizzando l’analisi dell’intero genoma, i ricercatori, guidati dal postdoc Kenneth Wilson, Ph.D., hanno scoperto i geni della Drosophila che influenzavano la salute o la durata della vita in modo dipendente dalla dieta.
Hanno identificato e chiamato un gene del moscerino della frutta che regola la durata della vita, decima, in onore del dio romano del destino; l’inibizione di questo gene ha prolungato la durata della vita riducendo la produzione di peptidi simili all’insulina, ma non ha migliorato il declino correlato all’età nell’attività di arrampicata, che veniva utilizzata per monitorare l’abilità fisica nelle mosche.
Hanno anche chiamato un altro gene Daedalus, dal nome del personaggio mitologico greco Daedalus, che scappò di prigione con suo figlio Icaro costruendo ali artificiali (Icaro morì perché volò troppo vicino al sole). Inibendo, daedulus ha ritardato il declino correlato all’età dell’attività fisica in seguito a restrizione alimentare, ma ha influenzato solo in minima parte la durata della vita.
Wilson e il suo team hanno monitorato la durata della vita e le capacità fisiche di oltre 50.000 mosche nel corso dello studio. “È difficile chiedere e ottenere risultati rilevanti nei singoli individui”, ha affermato. “Con questo metodo possiamo porre domande in modo molto più solido e ottenere risposte a livello di popolazione.”
“La maggior parte degli esperimenti focalizzati sulla durata della vita e sulla durata della salute vengono condotti su un singolo ceppo di animali. I ricercatori di solito intervengono su uno o pochi contesti”, ha affermato Kapahi, aggiungendo che i risultati negativi vengono raramente riportati, con conseguente bias di conferma. “Il nostro studio adotta un approccio imparziale e sistematico, per chiedersi se la durata della salute e la durata della vita siano collegate. Dobbiamo fare di più in questo campo.”
Kapahi ha anche osservato che la capacità di arrampicarsi, utilizzata per monitorare l’abilità fisica delle mosche, è solo una misura della durata della salute. “Anche altri tratti associati alla durata della salute sono importanti da misurare. Dobbiamo comprendere la genetica del declino correlato all’età in altre funzioni, come la vista e la cognizione.
Lavorare su animali semplici, come il moscerino della frutta, è un ottimo posto per farlo in modo efficiente. Una lezione che abbiamo imparato è che l’allungamento della durata della vita non dovrebbe essere il gold standard per determinare il modo migliore per affrontare le malattie associate all’età”.
“Le scoperte che prolungano la durata della vita tendono a ricevere molto clamore nei media come un modo per curare tutte le malattie legate all’età”, ha detto Kapahi. “Le persone devono essere consapevoli che il loro background genetico avrà probabilmente un impatto importante sul modo in cui risponderanno a un intervento. È necessario sviluppare marcatori sul campo in modo da poter prevedere come un individuo reagirà a qualsiasi particolare intervento in termini di di migliorare la salute e la durata della vita.”
Kapahi ha inoltre osservato che lo studio conferma l’enfasi posta dal Buck Institute sulla durata della salute nel corso della vita . “La maggior parte delle persone è molto più interessata a rimanere in salute il più a lungo possibile. Penso che la maggior parte delle persone, se avesse la possibilità di scegliere, sceglierebbe un intervento che dia loro anni in più di buona salute rispetto agli anni in più di disabilità.”
Secondo un’ulteriore ricerca del laboratorio Kapahi del Buck Institute, la restrizione alimentare migliora l’espressione dei geni dell’orologio circadiano nel tessuto periferico dei moscerini della frutta. Pubblicando su Cell Metabolism, i ricercatori dimostrano che la restrizione alimentare, indotta dalla riduzione delle proteine nella dieta, aumenta l’ampiezza degli orologi circadiani e migliora i cicli di scomposizione e sintesi dei grassi.
Questo miglioramento nel metabolismo dei grassi potrebbe essere un meccanismo chiave per spiegare perché la restrizione alimentare prolunga la durata della vita in diverse specie, comprese le mosche in questo studio.
La ricerca presenta anche una possibilità allettante per gli esseri umani desiderosi di assumere un farmaco che consentirebbe loro di sfruttare i benefici per la salute derivanti da una restrizione alimentare senza seguire una dieta estrema.
Quando gli scienziati modificarono geneticamente le mosche per potenziare la funzione dell’orologio, gli animali vissero più a lungo, anche quando mangiavano quello che volevano. D’altro canto, l’alterazione dell’orologio, sia geneticamente sia mantenendo le mosche sotto una luce costante, ha reso gli animali irresponsabili agli effetti benefici della restrizione alimentare.
“Più del 10-15% del genoma è sotto il controllo circadiano, in particolare i geni che regolano i processi che coinvolgono la riparazione cellulare e il metabolismo”, ha affermato lo scienziato senior e professore di Buck Pankaj Kapahi, PhD.
“Ogni cellula ha un orologio e l’azione degli orologi nei tessuti periferici, nel grasso, nell’intestino, nei reni, svolge un ruolo importante nel modulare il metabolismo e quindi nel mediare l’estensione della durata della vita attraverso la restrizione alimentare.”
Precedenti lavori del laboratorio Kapahi avevano dimostrato che le mosche che seguivano la restrizione calorica che allungava la vita mostravano un maggiore ricambio di trigliceridi.
Questo nuovo lavoro, condotto anche dal professore assistente ricercatore di Buck Subhash D. Katewa, PhD, suggerisce un ruolo per timeless, un gene dell’orologio circadiano , nel ciclo di specifici trigliceridi a catena media sottoposti a restrizione calorica.
“Il ruolo dei trigliceridi a catena media nell’invecchiamento e nella regolazione delle funzioni dell’orologio non è chiaro, tuttavia i trigliceridi alimentari a catena media sono stati associati alla perdita di peso e al miglioramento della salute sia negli esseri umani che nei topi”, ha affermato Katewa, sottolineando l’attuale interesse dei consumatori per l’olio di cocco che è ricco di trigliceridi a catena media.
“Il nostro lavoro dimostra per la prima volta che la sintesi dei trigliceridi a catena media negli animali è sotto il controllo nutrizionale e circadiano”, ha affermato. “Se vogliamo modulare gli effetti della manipolazione dei nutrienti sul metabolismo dei grassi e sull’invecchiamento, allora prendere di mira l’attività degli orologi circadiani periferici ci dà un modo per raggiungere questo obiettivo.”
“I ritmi circadiani, che influenzano molti comportamenti come il sonno o processi cellulari come il metabolismo, tendono a smorzarsi con l’età”, ha detto Kapahi. “I ritmi metabolici delle mosche sottoposte a restrizione calorica mantengono una notevole robustezza man mano che invecchiano, il che riteniamo li aiuti a vivere più a lungo. È emozionante contemplare come questo meccanismo potrebbe essere sfruttato per la salute umana.”