I ricercatori guidati da Hiroshi Ohno presso il RIKEN Center for Integrative Medical Sciences (IMS) in Giappone hanno scoperto un tipo di batteri intestinali che potrebbero aiutare a migliorare la resistenza all’insulina e quindi a proteggere dallo sviluppo dell’obesità e del diabete di tipo 2. Lo studio ha coinvolto l’analisi genetica e metabolica dei microbiomi fecali umani e poi ha corroborato esperimenti su topi obesi.
I risultati della ricerca sono stati pubblicati sulla rivista scientifica Nature.
Resistenza all’insulina: ecco cosa possono fare i batteri intestinali
L’insulina è un ormone rilasciato dal pancreas in risposta allo zucchero nel sangue . Normalmente, aiuta a far arrivare lo zucchero ai muscoli e al fegato in modo che possano utilizzare l’energia.
Quando qualcuno sviluppa resistenza all’insulina , significa che l’insulina non riesce a fare il suo lavoro e, di conseguenza, più zucchero rimane nel sangue e il pancreas continua a produrre più insulina. La resistenza all’insulina può portare all’obesità, al pre-diabete e al diabete di tipo 2 conclamato.
Il nostro intestino contiene trilioni di batteri, molti dei quali scompongono i carboidrati che mangiamo quando altrimenti rimarrebbero non digeriti. Sebbene molti abbiano proposto che questo fenomeno sia correlato all’obesità e al pre-diabete, i fatti rimangono poco chiari perché esistono così tanti batteri diversi e mancano dati metabolici.
Ohno e il suo team del RIKEN IMS hanno affrontato questa mancanza con il loro studio completo e, nel processo, hanno scoperto un tipo di batterio che potrebbe aiutare a ridurre la resistenza all’insulina.
In primo luogo, hanno esaminato tutti i metaboliti che hanno potuto rilevare nelle feci fornite da oltre 300 adulti durante i regolari controlli sanitari. Hanno confrontato questo metaboloma con i livelli di resistenza all’insulina ottenuti dalle stesse persone. “Abbiamo scoperto che una maggiore resistenza all’insulina era associata a un eccesso di carboidrati nella materia fecale “, afferma Ohno, “in particolare monosaccaridi come glucosio, fruttosio, galattosio e mannosio”.
Successivamente, hanno caratterizzato il microbiota intestinale dei partecipanti allo studio e la loro relazione con la resistenza all’insulina e i carboidrati fecali. L’intestino delle persone con maggiore resistenza all’insulina conteneva più batteri dell’ordine tassonomico Lachnospiraceae che di altri ordini. Inoltre, i microbiomi che includevano le Lachnospiraceae erano associati ad un eccesso di carboidrati fecali.
Pertanto, un microbiota intestinale dominato da Lachnospiraceae era correlato sia alla resistenza all’insulina che alle feci con eccessivi monosaccaridi. Allo stesso tempo, la resistenza all’insulina e i livelli di monosaccaridi erano più bassi nei partecipanti il cui intestino conteneva più batteri di tipo Bacteroidales rispetto ad altri tipi.
Il team ha quindi cercato di osservare l’effetto diretto dei batteri sul metabolismo in coltura e poi nei topi. In coltura, i batteri Bacteroidales consumavano gli stessi tipi di monosaccaridi trovati nelle feci di persone con elevata resistenza all’insulina, con la specie Alistipes indistinctus che ne consumava la maggiore varietà.
Nei topi obesi , il team ha esaminato come il trattamento con diversi batteri influenzasse i livelli di zucchero nel sangue. Hanno scoperto che l’A. indistinctus abbassava lo zucchero nel sangue e riduceva la resistenza all’insulina e la quantità di carboidrati a disposizione dei topi.
Questi risultati erano compatibili con quelli dei pazienti umani e hanno implicazioni per la diagnosi e il trattamento. Come spiega Ohno, “A causa della sua associazione con la resistenza all’insulina , la presenza di batteri intestinali Lachnospiraceae potrebbe essere un buon biomarcatore per il pre-diabete. Allo stesso modo, il trattamento con probiotici contenenti A. indistinctus potrebbe migliorare l’intolleranza al glucosio nei soggetti con pre-diabete”.
Sebbene la maggior parte dei probiotici da banco attualmente non contengano i batteri identificati in questo studio, Ohno sollecita cautela nel caso in cui dovessero diventare disponibili. “Questi risultati devono essere verificati in studi clinici sull’uomo prima di poter raccomandare qualsiasi probiotico come trattamento per la resistenza all’insulina”.
Uno studio su oltre 100.000 persone con diabete di tipo 2 (T2D), presentato al meeting annuale dell’Associazione europea per lo studio del diabete (EASD), tenutosi, ha scoperto che la resistenza all’insulina è associata all’ictus.
Maggiore è la resistenza all’insulina , maggiore è il rischio di ictus , ha scoperto la ricerca del dottor Alexander Zabala e colleghi del Karolinska Institute e ricercatori dell’Università di Göteborg e del Registro nazionale del diabete in Svezia.
La resistenza all’insulina – quando le cellule del corpo non rispondono adeguatamente all’insulina e non riescono ad assorbire facilmente il glucosio dal sangue – è una caratteristica chiave del T2D e i livelli variano da paziente a paziente.
Il dottor Zabala ha utilizzato il tasso stimato di smaltimento del glucosio (eGDR) come misura della resistenza all’insulina.
L’eGDR ha già dimostrato di essere un buon indicatore della resistenza all’insulina e viene calcolato utilizzando una formula che tiene conto della circonferenza della vita del paziente, dell’HbA1c (livello medio di zucchero nel sangue) e dell’eventuale pressione sanguigna alta .
Le cartelle cliniche sono state utilizzate per calcolare l’eGDR di 104.697 pazienti con T2D in Svezia. I partecipanti avevano un’età media di 63 anni e il 44,5% erano donne.
Sono stati seguiti per una media di 5,6 anni, durante i quali 4.201 (4%) hanno avuto un ictus.
L’analisi ha rivelato che maggiore è la resistenza all’insulina di una persona, maggiore è la sua possibilità di avere un ictus. Quelli con la resistenza all’insulina più bassa (l’eGDR più alto) avevano il 40% in meno di probabilità di avere un ictus rispetto a quelli con la resistenza all’insulina più alta.
L’età, i livelli di colesterolo , il fumo, le patologie cardiache e altri tradizionali fattori di rischio per l’ictus sono stati tutti aggiustati.
Lo studio ha anche scoperto che una maggiore resistenza all’insulina era collegata a un rischio più elevato di morte dopo un ictus. Quelli con la resistenza più bassa avevano il 28% di probabilità in meno di morire durante il periodo di follow-up rispetto a quelli con la resistenza all’insulina più grave.
Ulteriori analisi hanno dimostrato che l’ipertensione arteriosa è più fortemente collegata all’ictus rispetto alla circonferenza della vita o all’HbA1c.
Gli autori dello studio concludono: “Abbiamo scoperto che negli individui con diabete di tipo 2, un basso eGDR, una semplice misura della resistenza all’insulina, era associato a un aumento del rischio di ictus e mortalità”.
Il dottor Zabala aggiunge: “eGDR potrebbe essere utilizzato per aiutare i pazienti con T2D a comprendere e gestire meglio il rischio di ictus e morte.
“Potrebbe anche essere importante nella ricerca. In quest’era di medicina personalizzata, una migliore stratificazione dei pazienti affetti da diabete di tipo 2 aiuterà a ottimizzare gli studi clinici e ad approfondire la ricerca vitale sul trattamento, la diagnosi, la cura e la prevenzione.”
Secondo un’altro studio sviluppato dai ricercatori del Vanderbilt University Medical Center, analoghi di molecole di segnalazione chiamate EET potrebbero migliorare il trattamento della resistenza all’insulina, un fattore di rischio primario per lo sviluppo del diabete di tipo 2 e delle malattie cardiovascolari.
Ambra Pozzi, Ph.D., e colleghi avevano precedentemente riferito che gli EET migliorano la sensibilità del fegato e dei muscoli all’insulina, l’ormone che stimola l’assorbimento del glucosio dal flusso sanguigno.
In un articolo pubblicato il mese scorso sulla rivista Diabetes , Pozzi, Kakali Ghoshal, Ph.D. e colleghi mostrano che l’ analogo dell’EET EET-A ha ripristinato la segnalazione dell’insulina nel fegato dei topi che producono bassi livelli di EET. Il fegato è un attore chiave nello sviluppo della resistenza all’insulina e nella conseguente iperglicemia.
Questi risultati supportano un ruolo degli analoghi dell’EET – che attualmente sono in fase di test per altre malattie – nel trattamento della resistenza all’insulina. L’effetto osservato sulla sensibilità epatica all’insulina potrebbe rendere attraente lo sviluppo di un farmaco specifico per il fegato, poiché eviterebbe l’esposizione sistemica e potenziali effetti collaterali, hanno concluso i ricercatori.
Una caratteristica centrale del diabete di tipo 2 è l’incapacità delle cellule del corpo di rispondere all’insulina, un ormone che mantiene normali i livelli di glucosio nel sangue. Fondamentale per questo equilibrio è il fegato, che immagazzina e produce glucosio a seconda delle necessità del corpo.
Una ricerca pubblicata su Cell Reports , condotta da ricercatori del Massachusetts General Hospital (MGH), indica che un enzima chiamato chinasi regolata dal siero e dai glucocorticoidi (SGK) guida la resistenza all’insulina nel fegato e quindi può rappresentare un promettente bersaglio terapeutico per il diabete di tipo 2.
“Abbiamo deciso di studiare il ruolo di SGK nell’azione e nel metabolismo dell’insulina perché il campo ha presupposto, poiché sembra molto simile a un’altra chinasi attivata dall’insulina chiamata Akt, che SGK avrebbe fatto la stessa cosa di Akt”, afferma l’autore senior Alexander A.
Soukas, MD, Ph.D., ricercatore principale presso il Centro per la Medicina Genomica e l’Unità per il Diabete dell’MGH e professore associato di medicina presso la Harvard Medical School. “Abbiamo avuto l’idea, sulla base di alcuni primi esperimenti, che potrebbe effettivamente funzionare in opposizione ad Akt e che potrebbe rappresentare un modo per colpire la resistenza all’insulina nel diabete in un modo molto diverso, promuovendo la salute metabolica e la sensibilità all’insulina .”
In effetti, gli esperimenti del team hanno rivelato che quando i topi seguivano una dieta malsana, Sgk (la versione murina di SGK) ostacolava l’azione dell’insulina inibendo gli effetti metabolici benefici di una molecola epatica chiamata proteina chinasi attivata da AMP (AMPK). Il blocco dell’attività di Sgk ha rilasciato i freni dell’AMPK, facendo sì che il fegato sia più sensibile all’insulina e bruci i grassi nel processo.
“In questo modo, prendere di mira Sgk può essere un modo per indirizzare i cambiamenti metabolici nel diabete di tipo 2 in un modo che prima non si riteneva possibile”, afferma Soukas.
I risultati indicano che l’inibizione dell’attività SGK nel fegato potrebbe prevenire la resistenza all’insulina tipica del diabete di tipo 2. “In sostanza, il blocco dell’SGK nel fegato ripristina un’azione più normale dell’insulina , contribuendo nel frattempo a bloccare l’accumulo di grasso nel fegato e l’ aumento di peso che così spesso accompagnano una dieta occidentale”, spiega Soukas.
“Anche se non ci aspetteremmo che questo dia alle persone il potere di mangiare fast food impunemente, se combinati con l’esercizio fisico e i tentativi di mangiare in modo più sano, trattamenti come questo potrebbero rivoluzionare il modo in cui trattiamo il diabete di tipo 2”.
I ricercatori di Yale si sono concentrati su un legame molecolare tra la steatosi epatica non alcolica e la resistenza all’insulina epatica nel diabete di tipo 2. I risultati, riportati il 2 settembre sulla rivista Cell Metabolism , contribuiranno ad aprire la strada a nuovi farmaci per combattere il diabete di tipo 2 e altri disturbi metabolici correlati, hanno affermato gli autori.
La steatosi epatica non alcolica, la forma più comune di malattia epatica cronica negli Stati Uniti, è caratterizzata da un pericoloso accumulo di grasso nel fegato. La malattia, che può essere causata da un eccessivo apporto calorico, è fortemente associata a una serie di disturbi metabolici, tra cui l’obesità, alti livelli di trigliceridi e resistenza all’insulina , un segno distintivo del diabete di tipo 2.
Ma la precisa connessione molecolare tra la malattia del fegato grasso e la resistenza all’insulina del fegato è stata oggetto di accesi dibattiti. Gli scienziati hanno identificato due lipidi separati – diacilgliceroli e ceramidi – come potenziali collegamenti tra la malattia del fegato grasso e la resistenza all’insulina del fegato.
Gli scienziati del laboratorio dell’autore senior Gerald Shulman, professore di medicina (endocrinologia) e professore di fisiologia cellulare e molecolare George R. Cowgill, hanno sviluppato un modo per misurare gli effetti di entrambi i lipidi all’interno delle cellule del fegato, che svolge un ruolo centrale nella regolazione e nel metabolismo del glucosio.
Gli studiosi hanno scoperto che i ratti che accumulavano diacilgliceroli nel fegato sviluppavano resistenza all’insulina epatica. Nel fegato, l’accumulo di diacilgliceroli nella membrana plasmatica ha causato la resistenza all’insulina innescando l’interazione tra una proteina ancorata alla membrana plasmatica e il recettore dell’insulina che è essenziale nella regolazione del metabolismo.
Il percorso molecolare identificato nel presente studio è stato esplorato dal laboratorio di Shulman come possibile regolatore in una serie di disordini metabolici. Il laboratorio sta già sviluppando un farmaco che prende di mira questo percorso nella speranza che possa combattere la resistenza all’insulina e i relativi disordini metabolici in più organi e tessuti.
“Si tratta di risultati preclinici sviluppati negli animali e supportati da prove coerenti provenienti da campioni umani, e speriamo che abbiano il potenziale per trattare la resistenza all’insulina e altri disturbi metabolici che sono tra le principali cause di morte tra le persone nel mondo sviluppato”, ha detto Shulman.
Risolvendo uno dei grandi misteri del diabete di tipo 2, un team di ricercatori di Yale ha scoperto che i trigliceridi, un tipo di grasso nel sangue e nel fegato, sono prodotti nel fegato indipendentemente dall’azione dell’insulina nel fegato.
Nei diabetici di tipo 2, l’insulina non riesce a sopprimere la produzione di zucchero nel sangue da parte del fegato mentre paradossalmente consente la produzione di trigliceridi epatici. Questa combinazione comporta molteplici rischi per la salute, tra cui alti livelli di zucchero nel sangue e malattie del fegato grasso.
Per anni, per comprendere meglio questo fenomeno, i ricercatori si sono concentrati sul ruolo dell’azione alterata dell’insulina nel fegato nella produzione dei trigliceridi. Tuttavia, i ricercatori di Yale hanno testato una teoria secondo cui i trigliceridi formati nel fegato dipendevano più dal trasporto di acidi grassi al fegato che dall’azione dell’insulina.
Nel loro studio, il team di Yale, guidato da Gerald I. Shulman, professore di medicina e fisiologia cellulare e molecolare George R. Cowgill, ha sviluppato un nuovo metodo per misurare il tasso di produzione di trigliceridi dagli acidi grassi in tre tipi di animali : normale ratti, ratti resistenti all’insulina nutriti con una dieta ricca di grassi e ratti con recettori dell’insulina geneticamente modificati.
I ricercatori hanno scoperto che in tutti gli animali testati l’aumento della produzione di trigliceridi dipendeva principalmente dal rilascio di acidi grassi e non dall’azione dell’insulina nel fegato.
I risultati spiegano anche il paradosso di lunga data del perché la terapia insulinica non esacerba, ma invece riduce, la steatosi epatica nei pazienti con diabete di tipo 2 . “Questi risultati forniscono nuove informazioni sulla patogenesi della malattia epatica non alcolica e forniscono nuovi approcci per il trattamento della malattia del fegato grasso, che ora è la malattia epatica più comune nel mondo”, ha affermato Shulman.
Shulman e il suo team intendono applicare una metodologia simile per tradurre i loro risultati in pazienti resistenti all’insulina con diabete di tipo 2, iperlipidemia e malattia del fegato grasso .
Il trattamento con estrogeni al momento della menopausa chirurgica può invertire gli aspetti della resistenza all’insulina selettiva nel fegato associata a una dieta ricca di grassi (HFD) nei topi promuovendo l’azione dell’insulina sul metabolismo del glucosio ma limitando la deposizione di lipidi epatici, secondo ad uno studio pubblicato su Diabetes.
Lin Zhu, del Tennessee Valley Healthcare System di Nashville, e colleghi hanno testato se il trattamento con estrogeni somministrato al momento dell’ovariectomia (OVX) nei topi può alterare l’impatto dell’alimentazione HFD. La sensibilità all’insulina, l’incorporazione del tracciante nei lipidi epatici e l’esportazione dei trigliceridi epatici sono stati valutati con clamp iperinsulinemici-euglicemici.
I ricercatori notano che nei topi OVX è stato osservato un aumento dell’adiposità, che è stato prevenuto con il trattamento con estradiolo (E2) al momento dell’OVX.
La sensibilità all’insulina è aumentata con il trattamento con E2 nei topi con OVX e HFD. L’alimentazione HFD ha indotto fegato grasso e l’insulina ha ridotto l’apoB100 epatico e l’esportazione di trigliceridi epatici nei topi sham e OVX. La deposizione di lipidi nel fegato è stata ridotta con il trattamento con E2, che ha anche impedito la diminuzione dell’esportazione di trigliceridi epatici durante l’iperinsulinemia.
Nei topi privi del recettore epatico α per gli estrogeni, il trattamento con E2 dopo OVX ha ridotto l’adiposità ma non ha migliorato la sensibilità all’insulina, né ha limitato la deposizione di lipidi nel fegato, né ha evitato la soppressione dell’insulina nell’esportazione dei trigliceridi epatici.
“In conclusione, il trattamento con estrogeni può invertire gli aspetti della resistenza all’insulina selettiva promuovendo l’azione dell’insulina sul metabolismo del glucosio ma limitando la deposizione di lipidi epatici”, scrivono gli autori.
L’obesità e la resistenza all’insulina sono quasi inevitabilmente associate ad un aumento dell’accumulo di lipidi nel fegato, una malattia grave che può degenerare in epatite e insufficienza epatica. Un vero paradosso nella comprensione della resistenza all’insulina è capire perché i fegati resistenti all’insulina producono più grasso. La resistenza all’insulina si verifica quando il corpo non riesce a ridurre gli zuccheri nel sangue.
I segnali per produrre lipidi dopo un pasto provengono dagli ormoni – in particolare l’insulina – e dall’effetto diretto dei nutrienti sul fegato. In un numero di Cell Metabolism , Morris Birnbaum, MD, PhD, professore di medicina presso la Perelman School of Medicine, Università della Pennsylvania, descrive il percorso utilizzato dall’insulina per modificare i livelli di espressione genetica che controllano il metabolismo dei lipidi. Birnbaum è anche direttore associato dell’Istituto di diabete, obesità e metabolismo della Penn.
Poiché l’insulina normalmente stimola la sintesi dei grassi nel fegato, l’aspettativa è che un fegato insulino-resistente non sia in grado di produrre lipidi.
L’insulina normalmente interrompe la produzione di glucosio e durante la resistenza all’insulinal’uscita è troppo alta. Ciò contribuisce all’alto livello di zucchero nel sangue del diabete. Per trattare l’accumulo di lipidi e le anomalie del glucosio nel diabete di tipo 2, è importante comprendere i percorsi che regolano il metabolismo dei lipidi.
I ricercatori hanno suggerito che due fattori di trascrizione, le proteine chiamate FoxA2 e FoxO1, agiscono a valle e sono regolati negativamente da un enzima stimolato dall’insulina chiamato chinasi Akt/PKB.
Birnbaum aveva precedentemente dimostrato che questa chinasi è necessaria per l’accumulo di lipidi nel fegato. Questo sistema è proposto dai ricercatori come un determinante chiave del contenuto di trigliceridi nel fegato, un indicatore dell’aumento dei lipidi.
Nel presente studio, il team ha utilizzato una tecnica per introdurre mutazioni in geni specifici per dimostrare che il fatto che questi fattori di trascrizione siano sempre attivi non può spiegare la protezione dall’accumulo di lipidi nel fegato offerta dall’eliminazione di Akt2 nel fegato.
I ricercatori hanno dimostrato che il principale percorso a valle utilizzato dall’insulina per regolare questi geni converge con i percorsi utilizzati dall’organismo per metabolizzare i nutrienti. Inoltre, per l’aumento del metabolismo dei lipidi è necessario anche un altro braccio di segnalazione dell’insulina (che probabilmente è indipendente dalla via dei nutrienti). Un altro bersaglio a valle attivato da Akt, il complesso proteico mTORC1, è necessario affinché il corpo produca lipidi.
Avere più percorsi è probabilmente un modo in cui il fegatofa in modo che la sintesi dei lipidi venga attivata solo quando c’è un aumento dei nutrienti e c’è un segnale da parte dell’insulina, ipotizzano i ricercatori.
“Poiché l’obiettivo terapeutico è prevenire questo accumulo di lipidi , ogni volta che identifichiamo un nuovo percorso aumenta la speranza che esista un bersaglio precedentemente sconosciuto per un nuovo tipo di farmaco”, conclude Birnbaum.