Una nuova ricerca sull’Alzheimer ha fatto luce sulla complessa interazione tra le proteine cellulari e sul modo in cui influiscono sui neuroni nei disturbi dello sviluppo neurologico e nella malattia.
Lo studio condotto dall’Università di Exeter e pubblicato su Open Biology ha scoperto il ruolo chiave che la proteina Contactin-4 (codificata dal gene CNTN4) svolge nella formazione dei neuroni.
Malattia di Alzheimer: il ruolo chiave che la proteina Contactin-4
I ricercatori hanno iniziato a studiare il CNTN4 perché era noto il suo ruolo nell’autismo, ma i suoi ruoli funzionali non erano ben compresi. Il team ha esplorato il funzionamento del CNTN4 all’interno del cervello, in particolare le sue interazioni con le proteine coinvolte nelle malattie neurodegenerative come il morbo di Alzheimer.
Per la prima volta, i ricercatori hanno studiato topi a cui era stato eliminato il gene CNTN4 nella corteccia, la regione del cervello responsabile di funzioni chiave tra cui la memoria, il pensiero e il ragionamento. Hanno scoperto che i neuroni si sviluppavano in modo diverso nella regione della corteccia.
I ricercatori hanno dimostrato per la prima volta nelle cellule umane l’interazione tra i geni CNTN4 e APP, un gene fortemente legato alla malattia di Alzheimer, rivelando una relazione di co-dipendenza essenziale per lo sviluppo del cervello, e in particolare per la crescita sana dei neuroni.
Gli studiosi hanno scoperto che CNTN4 non solo contribuisce all’allungamento neurale nella regione della corteccia frontale del cervello, ma anche che l’espressione di CNTN4 è regolata tramite una relazione con APP.
Utilizzando studi su cellule umane geneticamente modificate, il team ha anche scoperto che esiste un’interazione complessa tra CNTN4 e APP. Se CNTN4 viene eliminato, i livelli di APP diminuiscono, ma non a zero. Gli scienziati ritengono che l’APP possa compensare la perdita di CNTN4 e viceversa.
L’autrice principale dello studio, la dottoressa Rosemary Bamford della University of Exeter Medical School, ha dichiarato: “È stato davvero straordinario scoprire che CNTN4, un gene legato ai processi di sviluppo, svolge anche un ruolo nella modulazione dei fattori coinvolti nella malattia di Alzheimer. Questa intersezione dei percorsi di sviluppo e neurodegenerativi offre nuove interessanti intuizioni sulle implicazioni più ampie di queste proteine”.
L’autore senior, il dottor Asami Oguro-Ando, della University of Exeter Medical School, ha dichiarato: “Guardando al futuro, il mio gruppo è desideroso di analizzare ulteriormente i meccanismi molecolari alla base dell’interazione tra CNTN4 e APP ed esplorare le loro implicazioni più ampie per disturbi come l’Alzheimer e l’Alzheimer”. disturbo dello spettro autistico . I nostri prossimi passi riguardano il chiarire come l’interazione CNTN4-APP influisce sull’attività neurale .
Comprendere questa interazione è cruciale in quanto rappresenta un passo fondamentale verso una comprensione completa dei disturbi dello sviluppo neurologico e neurodegenerativi.
La ” MUSIC map” rivela che alcune cellule cerebrali invecchiano più velocemente e sono più diffuse nell’Alzheimer
Gli ingegneri dell’Università della California a San Diego hanno scoperto che alcune cellule cerebrali invecchiano più rapidamente di altre e sono sproporzionatamente abbondanti negli individui affetti dal morbo di Alzheimer.
Inoltre, i ricercatori hanno osservato differenze sesso-specifiche nel processo di invecchiamento di alcune cellule cerebrali, con la corteccia femminile che mostra un rapporto più elevato tra oligodendrociti “vecchi” e neuroni “vecchi” rispetto alla corteccia maschile.
Le scoperte sono state rese possibili da una nuova tecnica chiamata MUSIC (mappatura dell’interazione dell’acido multinucleico nelle singole cellule), che consente ai ricercatori di sbirciare all’interno delle singole cellule cerebrali e mappare le interazioni tra la cromatina – che è la forma strettamente avvolta del DNA – e l’RNA.
Questa tecnica consente ai ricercatori di visualizzare queste interazioni con la risoluzione di una singola cellula , nonché di studiare come influenzano l’espressione genetica .
Il lavoro è dettagliato in un articolo pubblicato su Nature .
“La MUSICA è uno strumento potente che può permetterci di scavare più a fondo nelle complessità della malattia di Alzheimer”, ha detto l’autore senior dello studio Sheng Zhong, professore presso il Dipartimento di Bioingegneria Shu Chien-Gene Lay presso la Jacobs School of Engineering della UC San Diego.
“La tecnologia ha il potenziale per aiutarci a scoprire nuovi meccanismi molecolari alla base della patologia dell’Alzheimer, che potrebbero aprire la strada a interventi terapeutici più mirati e a migliori risultati per i pazienti”.
Il cervello umano ospita una complessa rete di cellule che comunicano e interagiscono in modi complessi. All’interno di ciascuna di queste cellule si trova un’interazione dinamica di componenti genetici, tra cui la cromatina e l’RNA, che dettano le funzioni cellulari cruciali. Man mano che le cellule cerebrali crescono e invecchiano, queste interazioni tra cromatina e RNA cambiano.
E all’interno di ogni cellula questi complessi possono variare ampiamente, soprattutto nelle cellule mature. Tuttavia, svelare le sfumature di queste interazioni è rimasta una sfida formidabile.
Entra nella MUSICA, uno strumento all’avanguardia che offre una finestra sul funzionamento interno delle singole cellule cerebrali. Utilizzando MUSIC, il team di Zhong ha analizzato campioni cerebrali post-mortem, in particolare tessuti della corteccia frontale umana, ottenuti da 14 donatori di età pari o superiore a 59 anni, alcuni con malattia di Alzheimer e altri senza.
Hanno scoperto che diversi tipi di cellule cerebrali mostravano modelli distinti di interazioni tra cromatina e RNA. È interessante notare che le cellule con meno interazioni cromatiniche a corto raggio tendevano a mostrare segni di invecchiamento e malattia di Alzheimer.
“Con questa tecnologia trasformativa a cellula singola, abbiamo scoperto che alcune cellule cerebrali sono” più vecchie “di altre”, ha affermato Zhong. In particolare, gli individui con malattia di Alzheimer avevano una percentuale maggiore di queste cellule cerebrali più vecchie rispetto agli individui sani, ha spiegato.
I ricercatori affermano che la scoperta potrebbe aiutare nello sviluppo di nuovi trattamenti per la malattia di Alzheimer.
“Se potessimo identificare i geni disregolati in queste cellule invecchiate e comprendere le loro funzioni nella struttura locale della cromatina, potremmo anche identificare nuovi potenziali bersagli terapeutici”, ha detto il coautore dello studio Xingzhao Wen, un dottorato di ricerca in bioinformatica. candidato nel laboratorio di Zhong.
Lo studio ha anche scoperto differenze sesso-specifiche nell’invecchiamento delle cellule cerebrali. Nella corteccia dei topi femmina, i ricercatori hanno trovato un rapporto più elevato tra oligodendrociti invecchiati e neuroni invecchiati. Gli oligodendrociti sono un tipo di cellule cerebrali che forniscono uno strato protettivo attorno ai neuroni. Dato il loro ruolo fondamentale nel mantenimento della normale funzione cerebrale, una maggiore prevalenza di oligodendrociti invecchiati potrebbe potenzialmente esacerbare il declino cognitivo.
“La presenza sproporzionata di vecchi oligodendrociti nella corteccia femminile potrebbe gettare nuova luce sui maggiori rischi di disturbi neurodegenerativi e mentali osservati nelle donne”, ha detto Wen.
Successivamente, i ricercatori lavoreranno per ottimizzare ulteriormente la MUSICA in modo da poterla utilizzare per identificare fattori – come geni regolatori e circuiti genetici – responsabili dell’invecchiamento accelerato osservato in specifiche cellule cerebrali .
“Successivamente, elaboreremo strategie per impedire l’attività di questi geni o circuiti, nella speranza di mitigare l’invecchiamento cerebrale”, ha affermato Zhong.
Identificato il gene coinvolto nella vulnerabilità neuronale nella malattia di Alzheimer
Le fasi iniziali dei disturbi neurodegenerativi sono caratterizzate dall’accumulo di proteine in popolazioni distinte di cellule cerebrali e dalla degenerazione di queste cellule.
Per la maggior parte delle malattie, questo modello di vulnerabilità selettiva è inspiegato, ma potrebbe fornire informazioni importanti sui meccanismi patologici.
La malattia di Alzheimer (AD), la principale causa di demenza a livello mondiale, è definita dalla comparsa di due lesioni patologiche caratteristiche, placche amiloidi (aggregati extracellulari di peptidi Aβ) e grovigli neurofibrillari (aggregati intracellulari di tau iperfosforilata o NFT). Mentre le placche sono diffuse nella neocorteccia e nell’ippocampo, le NFT seguono uno schema regionale ben definito che inizia nei principali neuroni della corteccia entorinale .
In un nuovo studio della Chobanian & Avedisian School of Medicine dell’Università di Boston, i ricercatori hanno identificato un gene che ritengono possa portare alla degenerazione dei neuroni più vulnerabili all’AD.
“Stiamo cercando di capire perché alcuni neuroni nel cervello sono particolarmente vulnerabili durante le prime fasi dell’AD. Perché si accumulano e degenerano molto presto non è noto.
Crediamo che chiarire questa vulnerabilità consentirebbe una nuova strada terapeutica per l’AD”, ha detto il corrispondente. autore Jean-Pierre Roussarie, Ph.D., assistente professore di anatomia e neurobiologia presso la scuola.
In collaborazione con i principali esperti di genomica computazionale della Rice University, i ricercatori della BU, insieme all’autrice co-corrispondente Patricia Rodriguez-Rodriguez, Ph.D., del Karolinska Institute, hanno utilizzato strumenti di analisi all’avanguardia con apprendimento automatico per identificare il gene DEK come forse responsabile della vulnerabilità dei neuroni della corteccia entorinale.
Hanno iniettato virus nella corteccia entorinale di modelli sperimentali e neuroni coltivati in laboratorio per manipolare i livelli del gene DEK. Quando hanno ridotto i livelli del gene DEK, i neuroni vulnerabili hanno iniziato ad accumulare tau e a degenerare.
Secondo i ricercatori, prevenire la degenerazione di questi neuroni prendendo di mira la DEK o le proteine che collaborano con la DEK eviterebbe ai pazienti di sviluppare una perdita di memoria e ridurrebbe la malattia prima che si diffonda ad aree più ampie del cervello. “Dato che i neuroni della corteccia entorinale sono necessari per la formazione di nuovi ricordi, e poiché sono così vulnerabili e i primi a morire, questo spiega perché il primo sintomo dell’AD è l’incapacità di formare nuovi ricordi”, ha detto Roussarie.
I ricercatori ritengono che queste scoperte siano il primo passo per comprendere come muoiono questi fragili neuroni, ma sperano di scoprire ulteriori geni per comprendere appieno cosa porta alla morte dei neuroni critici che formano la memoria.