La popolazione mondiale è aumentata di oltre 2,6 volte negli ultimi 60 anni. La tendenza alla crescita continua: le proiezioni indicano che il numero di persone che vivono sul nostro pianeta crescerà fino a 9 miliardi entro il 2037 dagli 8 miliardi del 2022. Questi numeri sottolineano la necessità di prendere in considerazione la pianificazione familiare; tuttavia, negli ultimi decenni i progressi nel campo della contraccezione sono stati limitati. Specificamente per gli uomini non c’e ancora disponibile una pillola contraccettiva orale.
Pillola contraccettiva orale per gli uomini
In uno studio pubblicato sulla rivista Science, i ricercatori del Baylor College of Medicine e le istituzioni che collaborano mostrano in modelli animali che un nuovo approccio non ormonale specifico per lo sperma offre un’opzione promettente per la pillola contraccettiva maschile reversibile.
“Sebbene i ricercatori abbiano studiato diverse strategie per sviluppare una pillola contraccettiva maschile, non abbiamo ancora una pillola anticoncezionale per gli uomini”, ha affermato l’autore corrispondente Dr. Martin Matzuk, direttore del Center for Drug Discovery e presidente del Dipartimento di Patologia e Immunologia. a Baylor.
“In questo studio ci siamo concentrati su un nuovo approccio: identificare una piccola molecola che inibirebbe la serina/treonina chinasi 33 (STK33), una proteina specificatamente necessaria per la fertilità sia negli uomini che nei topi.”
Precedenti ricerche hanno dimostrato che STK33 è arricchito nei testicoli ed è specificamente richiesto per la formazione di spermatozoi funzionali. Nei topi, l’eliminazione del gene Stk33 rende i topi sterili a causa di spermatozoi anormali e scarsa motilità degli spermatozoi. Negli uomini, avere una mutazione nel gene STK33 porta all’infertilità causata dagli stessi difetti dello sperma riscontrati nei topi knockout Stk33 . La cosa più importante è che i topi e gli uomini con queste mutazioni non presentano altri difetti e hanno addirittura dimensioni normali dei testicoli.
“STK33 è quindi considerato un obiettivo praticabile con problemi minimi di sicurezza per la pillola contraccettiva negli uomini”, ha affermato Matzuk, che insegna alla Baylor da 30 anni ed è Stuart A. Wallace Chair della Baylor e Robert L. Moody, Sr. Chair of Pathology. e immunologia. “Sono stati descritti inibitori di STK33 ma nessuno è specifico o potente per interrompere chimicamente la funzione STK33 negli organismi viventi.”
“Abbiamo utilizzato la tecnologia chimica codificata dal DNA (DEC-Tec) per esaminare la nostra collezione multimiliardaria di composti per scoprire potenti inibitori di STK33”, ha affermato la prima autrice, la dott.ssa Angela Ku, scienziata del laboratorio Matzuk. “Il nostro gruppo e altri hanno già utilizzato questo approccio per scoprire inibitori potenti e selettivi della chinasi”.
I ricercatori hanno scoperto potenti inibitori specifici di STK33, da cui sono riusciti a generare versioni modificate per renderli più stabili, potenti e selettivi. “Tra queste versioni modificate, il composto CDD-2807 si è rivelato il più efficace”, ha affermato Ku.
“Successivamente, abbiamo testato l’efficacia del CDD-2807 nel nostro modello murino “, ha affermato la coautrice Dr. Courtney M. Sutton, ricercatrice post-dottorato nel laboratorio Matzuk. “Abbiamo valutato diverse dosi e schemi di trattamento e quindi determinato la motilità e il numero degli spermatozoi nei topi, nonché la loro capacità di fecondare le femmine.”
Il composto CDD-2807 ha attraversato efficacemente la barriera sangue-testicolo e ha ridotto la motilità e il numero degli spermatozoi e la fertilità dei topi a basse dosi. “Siamo stati lieti di vedere che i topi non mostravano segni di tossicità dal trattamento con CDD-2807, che il composto non si accumulava nel cervello e che il trattamento non alterava le dimensioni dei testicoli, in modo simile ai topi knockout Stk33 e agli uomini con la mutazione STK33,” ha detto Sutton.
“È importante sottolineare che l’effetto della pillola contraccettiva era reversibile. Dopo un periodo senza il composto CDD-2807, i topi hanno recuperato la motilità e il numero degli spermatozoi ed erano di nuovo fertili.”
“Nel nostro articolo presentiamo anche la prima struttura cristallina di STK33”, ha affermato il coautore Dr. Choel Kim, professore associato di biochimica e farmacologia molecolare e membro del Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center di Baylor.
“La nostra pillola contraccettiva ha mostrato come uno dei nostri potenti inibitori interagisce con la chinasi STK33 in tre dimensioni. Ciò ci ha permesso di modellare e progettare il nostro composto finale, CDD-2807, per migliori proprietà simili ai farmaci.”
“Questo studio è stato un tour de force da parte del nostro team del Center for Drug Discovery del Baylor e dei nostri collaboratori”, ha affermato il coautore Dr. Mingxing Teng, assistente professore di patologia e immunologia e di biochimica e farmacologia molecolare al Baylor. Teng è anche uno studioso dell’Istituto di ricerca sulla prevenzione del cancro del Texas e membro del Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center di Baylor.
“Partendo da un bersaglio di pillola contraccettiva geneticamente validato, siamo stati in grado di dimostrare che STK33 è anche un bersaglio contraccettivo validato chimicamente.”
“Nei prossimi anni, il nostro obiettivo è valutare ulteriormente questo inibitore STK33 e composti simili al CDD-2807 nei primati per determinare la loro efficacia come pillola contraccettiva maschile reversibile”, ha affermato Matzuk.
Una pillola contraccettiva a breve e su richiesta per gli uomini
In uno studio sui topi, i ricercatori hanno identificato una potenziale pillola contraccettiva non ormonale che gli uomini potrebbero assumere poco prima dell’attività sessuale e ripristinare la fertilità il giorno successivo
I ricercatori hanno somministrato ai topi maschi una pillola contraccettiva che disabilita temporaneamente l’adenilato ciclasi solubile, l’enzima essenziale per attivare la capacità degli spermatozoi di nuotare e maturare in modo che possano viaggiare attraverso il tratto riproduttivo femminile e fecondare un ovulo.
In diversi test, i ricercatori hanno dimostrato che il composto TDI-11861 rende immobili gli spermatozoi di topo e impedisce loro di maturare. I composti non hanno interferito con il funzionamento sessuale degli animali. Sebbene i topi maschi si accoppiassero con femmine, non sono state osservate gravidanze.
Lo sperma recuperato dai topi femmine è rimasto incapace. Gli autori non hanno osservato alcun effetto collaterale nei topi maschi o femmine. Il composto svanì tre ore dopo e i maschi recuperarono la fertilità.
Lo studio è stato condotto da Melanie Balbach, Ph.D., una ricercatrice post-dottorato nei laboratori dei coautori Jochen Buck, Ph.D. e Lonnie Levin, Ph.D., al Weill Cornell Medical College, New York City, e colleghi. Appare su Nature Communications.
I ricercatori affermano che il loro lavoro fornisce la prova del fatto che gli inibitori solubili dell’adenilato ciclasi hanno il potenziale per fornire una pillola contraccettiva orale sicura, su richiesta, non ormonale e reversibile per gli uomini.
L’articolo “Contraccezione maschile su richiesta tramite inibizione acuta dell’adenilato ciclasi solubile” è stato pubblicato su Nature Communications il 14 febbraio 2023.
Un altro passo promettente verso la pillola contraccettiva maschile non ormonale
Nonostante il controllo delle nascite esista da decenni, quasi nessuna delle opzioni mira specificamente agli spermatozoi. I ricercatori stanno ora sviluppando approcci che mirano al testosterone o interrompono in altro modo la capacità degli spermatozoi di fecondare un ovulo, ma questi potrebbero non funzionare per tutti.
La ricercatm pubblicata sul Journal of Medicinal Chemistry hanno identificato una nuova molecola candidata che potrebbe diventare un’efficace pillola contraccettiva non ormonale per molte persone che producono sperma.
In precedenza, Gunda I. Georg e colleghi avevano studiato le opzioni contraccettive non ormonali, poiché gli approcci mirati al testosterone producevano effetti collaterali indesiderati. Hanno sviluppato una pillola contraccettiva mirata a uno specifico recettore della vitamina A e hanno scoperto che funzionava come un contraccettivo altamente efficace senza effetti collaterali.
Numerose proteine sono coinvolte nella formazione dello sperma e l’esplorazione di molteplici opzioni aiuterebbe ad aumentare la probabilità che una di esse arrivi agli studi clinici sull’uomo e infine al mercato.
Un altro insieme di proteine coinvolte nel ciclo cellulare sono le chinasi ciclina-dipendenti, o CDK, che svolgono un ruolo nella produzione di spermatozoi e nello sviluppo del tumore. I topi senza il recettore CDK2 sono sterili, quindi un farmaco che prende di mira questa proteina potrebbe fungere da contraccettivo efficace. Ha anche un potenziale terapeutico contro il cancro perché l’inibizione dell’enzima ha rallentato la crescita del tumore in studi precedenti.
CDK2 ha una forma molto simile ad altri enzimi della sua famiglia e gli inibitori attualmente disponibili tendono a produrre effetti indesiderati fuori bersaglio legandosi accidentalmente anche agli altri. Quindi, Georg e il suo team volevano sviluppare un farmaco che potesse inibire selettivamente il CDK2 per fungere da ulteriore opzione pillola contraccettiva.
Il team aveva precedentemente scoperto un sito di legame sconosciuto nel CDK2 e una molecola colorante disponibile in commercio che si legava con successo ad esso.
Utilizzando il colorante come punto di partenza, i ricercatori hanno esaminato decine di migliaia di composti diversi nel loro lavoro attuale per trovare quelli che legassero bene anche la tasca. Hanno ristretto l’elenco a soli tre, scegliendone uno per ottimizzarlo ulteriormente.
La versione migliore, denominata EF-4-177, ha dimostrato una lunga emivita e una buona diffusione nei testicoli dei topi. Dopo un’esposizione di 28 giorni, il numero di spermatozoi degli animali è diminuito di circa il 45%. Inoltre, EF-4-117 si lega in modo molto più forte alla tasca CDK2 rispetto al colorante, rendendolo l’inibitore di affinità più elevato per questo sito finora riportato. I ricercatori affermano che questo lavoro dimostra il potenziale di questo inibitore per una futura pillola contraccettiva.
La pillola contraccettiva maschile è risultata efficace al 99% nei topi
Un team di scienziati ha detto mercoledì di aver sviluppato una pillola contraccettiva orale maschile che era efficace al 99% nei topi e non causava effetti collaterali osservabili, e si prevede che il farmaco entrerà nella sperimentazione umana entro la fine di quest’anno.
I risultati saranno presentati alla riunione primaverile dell’American Chemical Society e segneranno un passo fondamentale verso l’espansione delle opzioni di controllo delle nascite, nonché delle responsabilità, per gli uomini.
Da quando pillola contraccettiva femminile è stata approvata per la prima volta negli anni ’60, i ricercatori si sono interessati a un equivalente maschile, ha detto all’AFP Md Abdullah Al Noman, uno studente laureato dell’Università del Minnesota che presenterà il lavoro.
“Molti studi hanno dimostrato che gli uomini sono interessati a condividere la responsabilità del controllo delle nascite con i loro partner”, ha detto, ma fino ad ora c’erano solo due opzioni efficaci disponibili: preservativi o vasectomia.
L’intervento chirurgico di inversione della vasectomia è costoso e non sempre ha successo.
La pillola contraccettiva utilizza ormoni per interrompere il ciclo mestruale e gli sforzi storici per sviluppare un equivalente maschile hanno preso di mira l’ormone sessuale maschile testosterone.
Il problema di questo approccio, tuttavia, era che causava effetti collaterali come aumento di peso, depressione e aumento dei livelli di colesterolo noto come lipoproteina a bassa densità, che aumenta il rischio di malattie cardiache.
La pillola contraccettiva comporta anche effetti collaterali, compresi i rischi di coagulazione del sangue, ma poiché le donne rischiano di rimanere incinte in assenza di contraccezione, il calcolo del rischio è diverso.
Per sviluppare un farmaco non ormonale, Noman, che lavora nel laboratorio del professor Gunda Georg, ha preso di mira una proteina chiamata “recettore dell’acido retinoico (RAR) alfa”.
All’interno del corpo, la vitamina A viene convertita in diverse forme, incluso l’acido retinoico, che svolge un ruolo importante nella crescita cellulare, nella formazione degli spermatozoi e nello sviluppo dell’embrione.
L’acido retinoico deve interagire con RAR-alfa per svolgere queste funzioni e esperimenti di laboratorio hanno dimostrato che i topi senza il gene che crea RAR-alfa sono sterili.
Per il loro lavoro, Noman e Georg hanno sviluppato un composto che blocca l’azione di RAR-alfa. Hanno identificato la migliore struttura molecolare con l’aiuto di un modello computerizzato.
“Se sappiamo come appare il buco della serratura, allora possiamo creare una chiave migliore: è qui che entra in gioco il modello computazionale”, ha detto Noman.
La loro sostanza chimica, nota come YCT529, è stata progettata anche per interagire specificamente con RAR-alfa e non con altri due recettori correlati RAR-beta e RAR-gamma, al fine di ridurre al minimo i potenziali effetti collaterali.
Quando somministrato per via orale a topi maschi per quattro settimane, lq pillola contraccettiva ha ridotto drasticamente la conta degli spermatozoi ed è stato efficace al 99% nel prevenire la gravidanza in uno studio di accoppiamento.
I ricercatori hanno monitorato il peso, l’appetito e l’attività generale, senza riscontrare alcun impatto negativo apparente, anche se i topi ovviamente non possono segnalare effetti collaterali come mal di testa o cambiamenti di umore.
Da quattro a sei settimane dopo aver sospeso la pillola contraccettiva, i topi potevano nuovamente generare cuccioli.
Il team, che ha ricevuto finanziamenti dal National Institutes of Health e dalla Male Contraceptive Initiative, sta lavorando con una società chiamata YourChoice Therapeutics per avviare la sperimentazione umana entro il terzo o quarto trimestre del 2022, ha affermato Georg.
“Sono ottimista che tutto andrà avanti rapidamente”, ha detto, prevedendo una possibile tempistica per il mercato tra cinque anni o meno.
“Non vi è alcuna garanzia che funzioni, ma sarei davvero sorpresa se non vedessimo un effetto anche sugli esseri umani”, ha aggiunto.
Una domanda persistente sulla futura pillola contraccettiva maschile è se le donne si fideranno degli uomini nell’usarle.
Ma i sondaggi hanno dimostrato che la maggior parte delle donne avrebbe effettivamente fiducia nei propri partner, e un numero significativo di uomini ha indicato che sarebbero aperti alla pillola contraccettiva.
“I contraccettivi maschili si aggiungeranno al mix di metodi, fornendo nuove opzioni che consentiranno a uomini e donne di contribuire in qualunque modo ritengano appropriato all’uso dei contraccettivi”, sostiene l’organizzazione no-profit Male Contraceptive Initiative, che si impegna nella raccolta fondi e nella difesa dei diritti.