Gli scienziati hanno trovato una piccola molecola sperimentale che induce una forma di morte cellulare in grado di uccidere una varietà di tumori, potenziando al tempo stesso la potenza del sistema immunitario e lasciando le cellule sane totalmente indenni.
I risultati dello studio sono stati riportati su Science Translational Medicine.
Tumori: come agisce questa piccola molecola
La molecola innesca la ferroptosi, una forma unica di morte cellulare che viene sempre più testata come strategia antitumorale. Per gli studenti di biologia, le tre principali forme di morte cellulare sono ben note e insegnate presto nei corsi universitari di biologia generale.
Sono l’apoptosi o la morte cellulare di tipo 1; autofagia, morte cellulare di tipo 2; e necrosi cellulare, o tipo 3. La ferroptosi, al contrario, è una forma distinta di morte cellulare che si basa su un accumulo di ferro e sulla generazione di specie reattive dell’ossigeno, che alla fine causano l’autodistruzione di una cellula condannata.
Rivolgersi a una diversa forma di morte cellulare è fondamentale perché la maggior parte delle forme di trattamento del cancro oggi innescano la morte cellulare mediante apoptosi enzima-dipendente.
Sfortunatamente, una caratteristica fondamentale dei tumori umani è la loro capacità di sviluppare resistenza al trattamento e molti tipi di tumore hanno sorprendentemente sviluppato una resistenza all’apoptosi, da qui la caccia ai tumori umani. un modo diverso per uccidere le cellule tumorali.
Per quanto intrigante possa sembrare la ferroptosi come alternativa, non è ancora pronta per essere sfruttata come terapia formale per curare il cancro nelle persone. Ma il fatto che non sia ancora pronto per la prima serata non significa che non lo sarà in un futuro non troppo lontano.
“Ci aspettiamo che un tale approccio giustifichi un’ulteriore valutazione preclinica per la sua possibile incorporazione nell’armamentario oncologico”, ha affermato l’autore principale, il dottor Jingbo Li, ricercatore presso il Dipartimento di Chirurgia del Southwestern Medical Center dell’Università del Texas a Dallas, in Texas. Li è anche affiliato al Dipartimento di Gastroenterologia dell’Ospedale Xiangya della Central South University di Changsha, in Cina.
Anche se la ferroptosi viene attivamente perseguita come potenziale trattamento contro il cancro, altri ricercatori stanno studiando il processo per il suo ruolo patologico in una varietà di malattie disparate che vanno dall’Alzheimer, alle malattie cardiovascolari fino a varie forme di cancro. Gli studi hanno dimostrato che la ferroptosi è intimamente coinvolta nei processi patologici di queste condizioni.
Per sfruttare questa forma di morte cellulare come terapia, i team di tutto il mondo stanno cercando di superare una serie di enigmi, in particolare quello che è noto come processo di morte cellulare “non selettivo”. attività di morte delle cellule ferroptotiche. Non uccide solo le cellule tumorali, ma uccide una moltitudine di cellule nell’immediato microambiente, in particolare le Tre Grandi: cellule T e neutrofili, il che apparentemente vanifica la promessa della ferroptosi come combattente contro il cancro.
Ciò significa che la maggior parte dei composti in grado di indurre ferroptosi nelle cellule tumorali possono anche infliggere lo stesso destino a varie cellule immunitarie, indebolendo la capacità del sistema immunitario di intervenire e dichiarare guerra ai tumori mortali.
Li e un vasto team di collaboratori in tre continenti hanno individuato una piccola molecola promettente, denominata piccola molecola N6F11, che non solo innesca la morte delle cellule ferroptotiche, ma provoca anche selettivamente la degradazione della glutatione perossidasi-4, nota anche come GPX4, un famigerato bloccante della ferroptosi.
Li e colleghi, che hanno intrapreso una ricerca di farmaci ad ampio raggio, analizzando una serie di composti per trovare la piccola molecola N6F11 e le sue proprietà uniche, affermano che con N6F11 nel mix, la ferroptosi può essere innescata e GPX4 non è più d’intralcio per prevenire questo fenomeno specializzato. forma di morte cellulare per annientamento dei tumori. Ancora più illuminante, la piccola molecola N6F11 ha degradato il GPX4 nelle cellule umane di cancro del pancreas, della vescica, della mammella e del collo dell’utero senza influenzare il GPX4 in quel trio vitale del sistema immunitario: cellule dendritiche, cellule T e neutrofili.
Li, insieme ai colleghi della Columbia University di New York, dell’Università di Parigi in Francia e di un ampio team dell’UT Southwestern Medical Center di Dallas e oltre, hanno anche scoperto che la piccoa molecola N6F11 ha rallentato la crescita di tumori attivi nei modelli murini inoculati con cellule cancro del pancreas. Gli animali hanno sopportato il trattamento senza gravi effetti collaterali, un effetto che gli autori hanno legato alla capacità della piccola molecola N6F11 di stimolare le cellule T.
Li, insieme ai colleghi della Columbia University di New York, dell’Università di Parigi in Francia e di un ampio team dell’UT Southwestern Medical Center di Dallas e oltre, hanno anche scoperto che la piccola molecola N6F11 ha rallentato la crescita di tumori attivi nei modelli murini inoculati con cellule cancro del pancreas. Gli animali hanno sopportato il trattamento senza gravi effetti collaterali, un effetto che gli autori hanno legato alla capacità di N6F11 di stimolare le cellule T.
“La ferroptosi dipendente dalla perossidazione lipidica è diventata una strategia emergente per la terapia del tumore,” Li ha aggiunto. “Tuttavia, le attuali strategie non solo inducono selettivamente la ferroptosi nelle cellule maligne ma innescano contemporaneamente anche la ferroptosi nelle cellule immunitarie, il che può compromettere l’immunità antitumorale”.
Li ha spiegato che utilizzando i test In-Cell Western, combinati con lo screening massiccio dei farmaci, il team è stato in grado di identificare e confermare il composto della piccola molecola N6F11 come induttore di ferroptosi.
“Un’efficace risposta immunitaria adattativa antitumorale richiede cellule dendritiche che presentino antigeni associati al tumore ai linfociti T”, ha affermato l’autore. Ha continuato lo scienziato: “L’inizio della risposta antitumorale da parte delle cellule dendritiche dipende in gran parte da segnali immunitari sufficienti, in particolare modelli molecolari associati ai patogeni e modelli molecolari associati al danno.”
“L’induzione della morte cellulare immunogenica mediante chemioterapia, radioterapia o terapie mirate può avviare una risposta immunitaria adattativa esponendo e rilasciando una varietà di modelli molecolari associati al danno.”
“Non è noto tuttavia quale tipo di morte cellulare migliori in modo ottimale l’immunogenicità delle cellule tumorali,” ha specificato Li, sottolineando che la morte cellulare delle cellule ferroptotiche dipende dalla perossidazione illimitata dei lipidi piuttosto che dalla cascata di eventi enzimatici associati all’apoptosi.
“In sintesi, abbiamo identificato una piccola molecola, N6F11, che induce la degradazione selettiva di GPX4 nelle cellule maligne, ma non immunitarie,” ha concluso Li. “Nei tumori di piccole dimensioni, la ferroptosi indotta dalla piccola molecola N6F11 e avvia un potente sistema immunitario antitumorale.”