Con un risultato rivoluzionario, gli scienziati hanno utilizzato la terapia genica per ripristinare con successo l’udito nei bambini a cui era stata diagnosticata una forma ereditaria di sordità. “Non c’è suono che non mi piaccia”, ha detto Aissam Dam, 11 anni, che ha recentemente ricevuto il trattamento, durante un’intervista pubblicata sul New York Times all’inizio di questa settimana. “Stanno tutti bene.”
Il gene coinvolto nella perdita dell’udito
Sebbene il trattamento della Dam sia stato condotto come parte di uno studio clinico approvato dalla FDA presso l’ospedale pediatrico di Filadelfia, è uno dei cinque condotti negli Stati Uniti, in Cina e in Europa. Sebbene esista una moltitudine di geni noti per causare la sordità ereditaria, tutti e cinque gli studi si concentrano su un gene specifico noto come otoferlina (OTOF), che codifica una proteina nell’orecchio interno che trasmette il suono al cervello.
“Le malattie genetiche sono causate da cambiamenti nei geni che impediscono alle proteine nelle cellule di funzionare correttamente”, ha spiegato Jieyu Qi, autore principale di uno degli studi condotti in Cina recentemente pubblicato su Advanced Science . “La terapia genica, in termini semplici, ripara il gene che è stato danneggiato in modo che le cellule possano riacquistare la funzione perduta”.
Come nel caso di Dam, Qi e il suo team sono stati in grado di utilizzare la terapia genica per sostituire il gene OTOF mutato con una versione sana in un bambino di cinque e otto anni con mutazioni OTOF, ripristinando la normale funzione cellulare e la loro capacità ascoltare.
“Attualmente non esistono trattamenti biologici sul mercato per qualsiasi forma di perdita dell’udito”, ha commentato Jeffrey Holt, professore di otorinolaringoiatria alla Harvard Medical School, non coinvolto negli studi. “Si tratta di una pietra miliare e fa ben sperare per lo sviluppo di trattamenti che potrebbero apportare benefici ad altre forme di sordità ereditaria”.
Le terapie geniche sono in sviluppo da diversi decenni, con oltre 40 studi che hanno documentato il successo del ripristino dell’udito in modelli animali. Ciascuno di essi ha messo a punto una specifica mutazione in un pool di geni legati alla sordità.
“È passato molto tempo”, ha detto Margaret Kenna, otorinolaringoiatra presso il Boston Children’s Hospital e professoressa di otorinolaringoiatria presso la Harvard Medical School, in un’intervista al New York Times . Kenna è anche un investigatore del processo condotto da Eli Lilly. “Per decenni la gente si è chiesta: ‘Quando funzionerà? Non pensavo che la terapia genica sarebbe iniziata durante la mia vita da praticante. Ma eccolo qui.”
La tecnologia utilizza un adenovirus inattivato per fornire in modo sicuro copie sane di un gene alle cellule colpite. Gli adenovirus sono facili da manipolare in laboratorio, dove i geni virali dannosi vengono rimossi o disattivati e vengono inseriti i geni terapeutici. L’adenovirus modificato è inoltre progettato per non essere in grado di replicarsi e causare un’infezione virale attiva.
Il virus viene quindi somministrato al paziente, in genere tramite iniezione , dove entra nelle cellule bersaglio legandosi a recettori specifici sulla loro superficie. Una volta all’interno, il virus viene scomposto e il DNA viene rilasciato e trasportato al nucleo della cellula dove il meccanismo della cellula lo utilizza poi per produrre le versioni sane delle proteine difettose.
Nel loro studio esplorativo, Qi e i suoi colleghi hanno prima valutato la terapia in modelli murini prima di testarla su due pazienti giovani. L’udito di base dei bambini è stato determinato attraverso due test uditivi ben noti che misurano il funzionamento delle cellule ciliate nell’orecchio interno, noto anche come coclea.
“[Il loro] udito era quasi completamente perso, ma i risultati [uditivi] hanno mostrato che [le] cellule ciliate esterne erano ancora funzionali, suggerendo una struttura cocleare potenzialmente intatta”, hanno scritto gli scienziati nel loro articolo. La terapia genica ha la capacità di ripristinare la funzione cellulare ma non può riparare un organo danneggiato.
Entro un mese dal trattamento, l’udito del paziente di cinque anni nell’orecchio trattato è stato riportato al range di normalità e il paziente di otto anni ha dimostrato la capacità di percepire i suoni delle conversazioni. In particolare, il paziente di cinque anni poteva riconoscere il parlato solo attraverso l’orecchio che aveva ricevuto l’iniezione.
“[La nostra terapia genica] ha introdotto in modo efficiente i geni bersaglio nelle cellule cocleari e ha riparato le cellule danneggiate causate dalla mutazione genetica in modo che le cellule […] possano tornare alla normalità”, ha affermato Qi.
Si tratta di un notevole miglioramento rispetto all’unico altro trattamento disponibile per questa forma di sordità: gli impianti cocleari , che aiutano a imitare la funzione di un orecchio interno sano inviando il suono direttamente al nervo uditivo. Ciò consente ai pazienti di sentire, ma non a un livello ottimale.
“L’orecchio umano può sentire la frequenza continua dei suoni nell’intervallo 200-20.000 Hz”, ha spiegato Qi. “I pazienti con impianti cocleari possono sentire solo una parte della frequenza continua e la risoluzione uditiva in ambienti rumorosi ne risente”.
Gli impianti rendono inoltre difficile il reclutamento dei partecipanti alla sperimentazione poiché a volte alterano l’orecchio interno, rendendo difficile dire con certezza se la terapia genica abbia funzionato. Per questo motivo i bambini con impianti dovevano essere esclusi.
La terapia genica è destinata all’uso nei neonati e nei bambini piccoli perché il suono è importante per lo sviluppo del nostro cervello. Tuttavia, i test iniziali sono stati eseguiti su pazienti più anziani ed idonei per motivi di sicurezza.
Ricevere la terapia genica più avanti nella vita può riportare l’udito a livelli normali, ma la capacità del nostro cervello di interpretare e comprendere il suono, in particolare il parlato, avviene all’interno di una ristretta finestra di apprendimento che normalmente avviene tra i due e i tre anni. I pazienti più anziani ne trarranno sicuramente beneficio, ma le loro competenze nella lingua parlata potrebbero essere limitate.
Sebbene i risultati siano significativi, Qi afferma di non essere sicuro di quanto durerà l’effetto terapeutico. Ricerche precedenti hanno dimostrato che gli effetti della terapia genica possono essere mantenuti per diversi anni. Tuttavia, sono necessarie osservazioni a lungo termine per poter avanzare questa affermazione per i pazienti attualmente in studio.
Sebbene sia ancora agli inizi, l’ottimismo che circonda i cinque processi in corso è palpabile. Qi afferma che sempre più pazienti di età inferiore ai 10 anni vengono reclutati per gli studi in corso per esplorare e ottimizzare la finestra di trattamento, nonché per monitorare la persistenza degli effetti e la sicurezza a lungo termine del vettore dell’adenovirus.
Basandosi sul successo ottenuto con i bambini più grandi, la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha concesso il permesso di espandere gli studi per includere i bambini più piccoli. I risultati di ulteriori studi condotti in Cina e in Europa dovrebbero essere pubblicati nelle prossime settimane, e un altro inizierà il mese prossimo.
Holt ha sottolineato che, sebbene tutti siano importanti, questi studi sono solo una goccia nel mare quando si tratta del numero di disturbi genetici dell’udito che ancora attendono un trattamento. La sordità correlata all’OTOF è una forma estremamente rara di sordità, che colpisce circa 200.000 persone in tutto il mondo.
“Sebbene questi risultati preliminari siano incoraggianti per i pazienti con perdita dell’udito OTOF, ci sono oltre un centinaio di geni che portano mutazioni note per causare la perdita dell’udito”, ha affermato Holt. “C’è ancora molto lavoro da fare per aiutare milioni di pazienti in tutto il mondo con forme genetiche e acquisite di perdita dell’udito”.
Indubbiamente, le fondamenta gettate qui serviranno da punto di partenza per gli sforzi futuri volti a ripristinare l’udito per milioni di persone.
Sordità ereditaria: l”importanza dei test genetici
Quando un bambino nasce con una perdita dell’udito o sviluppa una perdita dell’udito nella prima infanzia, oltre il 50% dei casi la causa è genetica ed è dovuta a un cambiamento genetico o una mutazione. La maggior parte dei bambini con ipoacusia genetica non presenta altri difetti congeniti o gravi problemi di salute associati alla perdita dell’udito. Tuttavia, alcune forme di perdita dell’udito genetica possono essere associate a una sindrome genetica con altri problemi di salute che potrebbero includere difetti cardiaci, perdita della vista o ritardi dello sviluppo.
La perdita dell’udito può essere genetica con o senza una storia familiare di perdita dell’udito. Alcune famiglie con ipoacusia genetica possono avere molti membri affetti, altre famiglie possono averne solo uno. Anche se a tuo figlio è il primo della famiglia a cui viene diagnosticata la perdita dell’udito, la causa può comunque essere un cambiamento genetico.
Se si scopre che la perdita dell’udito di tuo figlio è genetica, è possibile utilizzare i test genetici per determinare se altri membri della famiglia sono portatori del cambiamento genetico. Queste informazioni possono essere utilizzate per determinare la probabilità che i membri della famiglia portatori della mutazione genetica possano avere in futuro un figlio affetto da perdita dell’udito.
Anche se la storia familiare di tuo figlio è sconosciuta, i test genetici sono ancora un’opzione. Il team di genetica utilizzerà le informazioni provenienti dall’anamnesi medica e dall’esame fisico di tuo figlio per determinare quali geni dovrebbero essere valutati.
Il test genetico è un test medico che ricerca cambiamenti genetici (mutazioni) nel materiale genetico di una persona, noto anche come DNA. Il test viene comunemente eseguito su un piccolo campione di sangue (2-3 cucchiaini da tè). Questo campione viene inviato a un laboratorio diagnostico che ricerca i cambiamenti nei geni più comunemente associati alla perdita dell’udito. Potrebbero essere necessarie 3-5 settimane per ottenere i risultati dei test genetici.
Il tuo bambino sarà visitato da un consulente genetico(il collegamento è esterno)e un medico specializzato in genetica pediatrica. Verranno raccolte informazioni sulla storia medica e familiare di tuo figlio e il medico eseguirà un esame fisico. Questa valutazione può fornire indizi su quali geni sono più probabilmente coinvolti nella perdita dell’udito di tuo figlio e identificare le migliori opzioni di test genetici. Il team di genetica fornirà inoltre informazioni su come la perdita dell’udito può essere ereditata, risorse di supporto e riferimenti ad altri fornitori, se necessario.
La consulenza genetica è generalmente coperta dalla maggior parte delle compagnie assicurative; è come vedere uno specialista. In molti casi l’assicurazione sanitaria coprirà i costi dei test genetici, tuttavia le compagnie assicurative potrebbero avere politiche diverse sui requisiti per i test genetici. È importante verificare con la propria compagnia assicurativa la copertura sia per l’appuntamento che per il test. Una volta identificati i test genetici appropriati, un team di genetici può anche fornire assistenza nella verifica della copertura per i test genetici.
La sordità ereditaria si è rivelata estremamente eterogenea dal punto di vista genetico con più di 40 geni mappati o clonati per la sordità non sindromica dominante e 30 per la sordità autosomica recessiva non sindromica.
Nonostante i significativi progressi nella comprensione delle basi molecolari della perdita dell’udito, identificare la precisa causa genetica in un individuo rimane difficile. Di conseguenza, è importante escludere le cause sindromiche della sordità mediante indagini cliniche e speciali e utilizzare tutti gli indizi fenotipici disponibili per la diagnosi.
Un approccio clinico all’indagine eziologica dei soggetti con perdita dell’udito, che comprende la revisione oftalmologica, l’ecografia renale e il neuro-imaging dell’osso temporale petroso. Lo screening molecolare del gene GJB2 ( Connexin 26 ) dovrebbe essere effettuato in tutti i casi di sordità non sindromica in cui la causa non può essere identificata, poiché è una causa comune di deficit uditivo recessivo, lo screening è semplice e il fenotipo insignificante.
Allo stesso modo, l’eredità mitocondriale della perdita dell’udito dovrebbe essere presa in considerazione in tutte le famiglie multigenerazionali, in particolare se c’è una storia di esposizione ad antibiotici aminoglicosidici, poiché il test genetico di specifici geni mitocondriali è tecnicamente fattibile.
Il deficit uditivo è il disturbo sensoriale più comune in tutto il mondo
Il deficit uditivo è il disturbo sensoriale più comune in tutto il mondo. Quando è presente in un bambino, può avere effetti drammatici sull’acquisizione del linguaggio e sul progresso educativo. La perdita dell’udito che si manifesta nella tarda infanzia o nella vita adulta può avere effetti profondi sulla vita sociale e lavorativa delle persone colpite.
Le cause di deficit uditivo sono numerose e, in una particolare popolazione, il contributo relativo di cause genetiche e ambientali può essere determinato da fattori sociali quali la struttura della popolazione e la consanguineità, il controllo delle infezioni e l’immunizzazione, e la fornitura di assistenza medica neonatale e postnatale.
Pertanto, nei paesi non industrializzati, le cause ambientali della perdita dell’udito possono superare quelle determinate geneticamente, mentre nei paesi industrializzati l’importanza del contributo genetico alla perdita dell’udito è diventata più evidente.
Le indagini epidemiologiche sui sordi hanno costantemente dimostrato che circa il 50% della sordità infantile può essere attribuita a cause genetiche, ma tutte le indagini hanno sottolineato che in una percentuale considerevole di individui la causa non può essere determinata 1 .
Recenti lavori molecolari hanno dimostrato che in questo gruppo di sordità da “causa sconosciuta”, le cause genetiche sono comuni ed estremamente eterogenee. Molte persone sorde e le loro famiglie vogliono conoscere la causa della loro sordità e in particolare se sia genetica.
La diagnosi genetica comprovata può consentire un’accurata consulenza genetica e pianificazione familiare, test del portatore per i parenti e può fornire informazioni essenziali sui fattori di rischio ambientale ( ad es. antibiotici aminoglicosidici nei soggetti con mutazione del mtDNA A1555G, o rischio di progressione della perdita dell’udito in soggetti con mutazione del mtDNA dilatato). acquedotti vestibolari).
Inoltre, una diagnosi molecolare precisa può essere importante per pianificare e valutare il successo di terapie come l’impianto cocleare 2 o la futura terapia genica.
La crescente conoscenza delle basi molecolari del deficit uditivo aumenterà l’aspettativa tra le persone sorde e le loro famiglie che la causa esatta del loro deficit uditivo possa essere determinata e compresa mediante l’analisi genetica. Sebbene ciò possa essere possibile per alcune famiglie con cause comuni di deficit uditivo genetico o con storie familiari estese, la complessità dell’udito, dimostrata dalla sottostante eterogeneità molecolare, pone nella maggior parte dei casi notevoli problemi nella diagnosi eziologica.
Lo scopo di questo capitolo non è fornire una descrizione esaustiva dei geni implicati nella sordità ereditaria, ma descrivere un approccio clinico alla diagnosi e ai test genetici, rivolto al non specialista interessato.
Nel Regno Unito circa 1 bambino su 1.000 nasce con un deficit uditivo permanente e un numero simile lo sviluppa durante la prima infanzia . Con l’aumentare dell’età aumenta anche la prevalenza dei disturbi dell’udito; all’età di 40–50 anni, il 2,3% della popolazione sperimenta una perdita uditiva superiore a 40 dB e quasi il 30% delle persone di età superiore a 70 anni soffre di una perdita uditiva simile . È probabile che i fattori genetici siano importanti in tutti questi gruppi di età.
Circa il 30% dei soggetti con una forma genetica di perdita dell’udito presenta altre caratteristiche cliniche oltre al deficit uditivo, come parte di una sindrome. È importante fare una diagnosi della sindrome perché: è importante monitorare l’individuo e la famiglia per complicazioni e associazioni note della sindrome, come malattie renali o oculari; l’ereditarietà può essere chiaramente definita per molte cause sindromiche di sordità anche se il gene è sconosciuto; e test molecolari, che possono confermare la diagnosi e aiutare la consulenza genetica, potrebbero essere disponibili per molte delle sindromi più comuni.
Sebbene alcune sindromi possano presentarsi in modo evidente al medico, altre richiedono indagini specializzate e un alto indice di sospetto per poter formulare la diagnosi. Per questi motivi, è importante esaminare in modo approfondito ogni individuo con problemi di udito.
Particolare attenzione dovrebbe essere prestata all’aspetto del viso, compresi gli occhi, l’aspetto delle orecchie esterne e del collo, la pelle (la sua pigmentazione e la sua qualità) e l’esame delle mani per pieghe insolite, dita in più o mancanti e aspetto delle dita.
Quegli organi che non possono essere facilmente visti, come l’occhio e il rene, con i quali sono comuni associazioni sindromiche, necessitano di ulteriori indagini.
