La chemioterapia uccide le cellule tumorali. Ma il modo in cui queste cellule muoiono sembra essere diverso da quanto precedentemente previsto. I ricercatori del Netherlands Cancer Institute, guidati da Thijn Brummelkamp, hanno scoperto un modo completamente nuovo in cui muoiono le cellule tumorali: a causa del gene Schlafen11.
Lo studio è stato pubblicato su Science.
Il percorso verso la morte cellulare durante la chemioterapia
“Questa è una scoperta davvero inaspettata. I pazienti affetti da cancro sono stati trattati con la chemioterapia per quasi un secolo, ma questo percorso verso la morte cellulare non è mai stato osservato prima. Dove e quando ciò avviene nei pazienti dovrà essere ulteriormente studiato. Questa scoperta potrebbe alla fine hanno implicazioni per il trattamento dei pazienti affetti da cancro”.
Molti trattamenti contro il cancro danneggiano il DNA cellulare. Dopo troppi danni irreparabili, le cellule possono iniziare la propria morte. La biologia delle scuole superiori ci insegna che la proteina p53 si fa carico di questo processo. p53 garantisce la riparazione del DNA danneggiato, ma avvia il suicidio cellulare quando il danno diventa troppo grave. Ciò impedisce la divisione cellulare incontrollata e la formazione del cancro.
Sembra un sistema infallibile, ma la realtà è più complessa. “In più della metà dei tumori, p53 non funziona più”, afferma Brummelkamp. “L’attore chiave p53 non ha alcun ruolo in questo caso. Allora perché le cellule tumorali senza p53 muoiono comunque quando si danneggia il loro DNA con chemioterapia o radiazioni? Con mia sorpresa, questa si è rivelata una domanda senza risposta.”
Il suo gruppo di ricerca ha poi scoperto, insieme al gruppo del collega Reuven Agami, un modo precedentemente sconosciuto con cui le cellule muoiono dopo un danno al DNA. In laboratorio hanno somministrato la chemioterapia a cellule di cui hanno attentamente modificato il DNA. Brummelkamp afferma: “Stavamo cercando un cambiamento genetico che consentisse alle cellule di sopravvivere alla chemioterapia. Il nostro gruppo ha molta esperienza nella disabilitazione selettiva dei geni , cosa che potremmo applicare perfettamente qui”.
Spegnendo i geni, il gruppo di ricerca ha scoperto un nuovo percorso verso la morte cellulare guidato dal gene Schlafen11 (SLFN11). Il ricercatore principale Nicolaas Boon ha dichiarato: “In caso di danno al DNA, SLFN11 spegne le fabbriche di proteine delle cellule: i ribosomi. Ciò provoca uno stress immenso in queste cellule, che porta alla loro morte. La nuova via che abbiamo scoperto bypassa completamente p53.”
Il gene SLFN11 non è sconosciuto nella ricerca sul cancro . Spesso è inattivo nei tumori di pazienti che non rispondono alla chemioterapia, afferma Brummelkamp. “Ora possiamo spiegare questo collegamento. Quando le cellule mancano di SLFN11 non moriranno in questo modo in risposta al danno al DNA. Le cellule sopravvivranno e il cancro persisterà.”
“Questa scoperta apre molte nuove domande di ricerca, come di solito accade nella ricerca fondamentale”, afferma Brummelkamp.
“Abbiamo dimostrato la nostra scoperta in cellule tumorali coltivate in laboratorio , ma rimangono molte domande importanti: dove e quando si verifica questo percorso nei pazienti? Come influisce sull’immunoterapia o sulla chemioterapia? Influisce sugli effetti collaterali della terapia contro il cancro?
Se questa forma della morte cellulare dimostra di svolgere un ruolo significativo anche nei pazienti, questa scoperta avrà implicazioni per i trattamenti contro il cancro. Queste sono domande importanti su cui indagare ulteriormente.
Le persone hanno migliaia di geni, molti dei quali hanno funzioni che non ci sono chiare. Per determinare il ruolo dei nostri geni, il ricercatore Brummelkamp ha sviluppato un metodo utilizzando cellule aploidi.
Queste cellule contengono solo una copia di ciascun gene, a differenza delle normali cellule del nostro corpo che ne contengono due copie.
Gestire due copie può essere difficile negli esperimenti genetici, perché i cambiamenti (mutazioni) spesso si verificano solo in una di esse. Ciò rende difficile osservare gli effetti di queste mutazioni.
Insieme ad altri ricercatori, Brummelkamp da anni svela processi cruciali nelle malattie utilizzando questo metodo versatile. Ad esempio, il suo gruppo ha recentemente scoperto che le cellule possono produrre lipidi in un modo diverso da quanto precedentemente noto.
Hanno scoperto come alcuni virus, incluso il mortale virus Ebola, riescono a entrare nelle cellule umane. Hanno approfondito la resistenza delle cellule tumorali contro terapie specifiche e identificato proteine che agiscono come freni sul sistema immunitario , il che è rilevante per l’immunoterapia contro il cancro.
Negli ultimi anni, il suo team ha scoperto due enzimi rimasti sfuggenti per quattro decenni e che si sono rivelati vitali per la funzione muscolare e lo sviluppo del cervello.
La proteina che controlla la resistenza alla chemioterapia
Nonostante il recente sviluppo di nuove terapie mirate, le chemioterapie rimangono il trattamento più frequentemente utilizzato per curare i pazienti affetti da tumori in stadio avanzato. La resistenza alla chemioterapia è una delle principali cause di fallimento terapeutico e di morte nei pazienti affetti da cancro.
È stato suggerito che la transizione epiteliale-mesenchimale (EMT), un processo mediante il quale le cellule epiteliali si staccano dalle cellule vicine e acquisiscono proprietà invasive, gioca un ruolo nell’acquisizione della resistenza alla terapia antitumorale. Tuttavia, il meccanismo attraverso il quale le cellule tumorali che presentano EMT resistono alla terapia antitumorale è attualmente sconosciuto.
In uno studio pubblicato su Nature , i ricercatori guidati dal Prof. Cédric Blanpain, MD/Ph.D., ricercatore WELBIO, direttore del Laboratorio di cellule staminali e cancro e professore all’Université Libre de Bruxelles, hanno scoperto che una proteina denominata RHOJ consente al cancro cellule che presentano EMT per resistere ai trattamenti antitumorali stimolando la riparazione del danno al DNA causato dalla chemioterapia.
Maud Debaugnies e i suoi colleghi hanno dimostrato che le cellule tumorali che presentano EMT diventano resistenti al trattamento chemioterapico. Hanno scoperto che l’espressione di RHOJ era particolarmente elevata nelle cellule resistenti alla chemioterapia. Hanno poi dimostrato che silenziando RHOJ, le cellule tumorali diventavano sensibili alla chemioterapia.
“È stato particolarmente emozionante comprendere i meccanismi che consentono alle cellule tumorali di resistere alla chemioterapia, aprendo la strada allo sviluppo di strategie terapeutiche nuove e più efficaci per curare il cancro”, afferma Maud Debaugnies, la prima autrice di questo studio.
Maud Debaugnies e i suoi colleghi hanno poi studiato quali meccanismi RHOJ rendono le cellule tumorali resistenti alla chemioterapia. La chemioterapia induce danni al DNA nelle cellule tumorali che attivano la morte di queste cellule. Hanno scoperto che RHOJ può attivare il percorso di riparazione del danno al DNA indotto dalla chemioterapia, consentendo alle cellule tumorali di riparare le lesioni del DNA e sfuggire alla morte cellulare.
“La nostra scoperta che l’inibizione di un singolo gene può rendere le cellule tumorali sensibili alla chemioterapia apre nuove strade per lo sviluppo di farmaci mirati al RHOJ che dovrebbero diminuire la resistenza alla chemioterapia nei pazienti con tumori che presentano EMT”, afferma il Prof. Cedric Blanpain, il direttore di questo studio.
Protezione selettiva delle cellule normali dalla chemioterapia, uccidendo al contempo le cellule tumorali resistenti ai farmaci
La terapia contro il cancro è limitata dalla tossicità nelle cellule normali e dalla resistenza ai farmaci nelle cellule tumorali. Nella sua ultima recensione, Mikhail V. Blagosklonny, MD, Ph.D., del Roswell Park Comprehensive Cancer Center, discute la teoria secondo cui la resistenza del cancro a determinate terapie può essere sfruttata per la protezione delle cellule normali, consentendo contemporaneamente l’uccisione selettiva del cancro resistente cellule utilizzando combinazioni di farmaci antagonisti, che includono farmaci citotossici e protettivi.
“Nessuna cellula tumorale, non importa quanto sia resistente, può sopravvivere alla chemioterapia in una coltura cellulare. Nell’organismo, tuttavia, la terapia del cancro è limitata dall’uccisione o dal danneggiamento delle cellule normali.
La protezione selettiva delle cellule normali dalla chemioterapia aumenterebbe la finestra terapeutica , migliorando l’esito terapeutico Inutile dire che la riduzione degli effetti collaterali e una migliore qualità della vita sono molto importanti per un malato di cancro ,” afferma il Dott. Blagosklonny.
A seconda dei meccanismi di resistenza ai farmaci nelle cellule tumorali, la protezione delle cellule normali può essere ottenuta con inibitori di CDK4/6, caspasi, Mdm2, mTOR e chinasi mitogene. Quando le cellule normali sono protette, la selettività e la potenza delle combinazioni multifarmaco possono essere ulteriormente migliorate aggiungendo farmaci sinergici, in teoria eliminando i cloni tumorali più mortali con effetti collaterali minimi.
“Parlo anche di come il recente successo di Trilaciclib possa promuovere approcci simili nella pratica clinica , di come mitigare gli effetti collaterali sistemici della chemioterapia nei pazienti con tumori al cervello e di come garantire che i farmaci protettivi proteggano solo le cellule normali (non quelle tumorali ) in un particolare paziente”, aggiunge il dottor Blagosklonny.
Un campione di sangue 24 ore dopo l’inizio della chemioterapia può predire la sopravvivenza
I ricercatori dell’Università di Bergen, in Norvegia, hanno trovato un nuovo metodo che in poche ore può prevedere se alcuni malati di cancro sopravvivranno o meno dopo la chemioterapia.
La leucemia mieloide acuta è un tumore del sangue aggressivo con scarsa sopravvivenza. Sebbene i tassi di risposta iniziale alla chemioterapia siano elevati, i pazienti spesso ricadono a causa della selezione e dello sviluppo di cellule leucemiche resistenti alla chemioterapia.
“Quando si trattano pazienti affetti da leucemia, è difficile seguire rapidamente se il paziente risponde o meno alla terapia”, afferma Benedicte Sjo Tislevoll, ricercatrice presso l’Università di Bergen e leader del nuovo studio.
La risposta alla terapia attualmente viene misurata dopo settimane o mesi di trattamento, perdendo così tempo importante. Tuttavia, una risposta immediata alla chemioterapia può essere misurata studiando le proprietà funzionali delle cellule leucemiche.
“I nostri risultati mostrano che la proteina ERK1/2 aumenta entro le prime 24 ore dalla chemioterapia nei pazienti che hanno una scarsa risposta alla terapia. Riteniamo che questa proteina sia responsabile della resistenza delle cellule tumorali alla chemioterapia e possa essere utilizzata per distinguere i risponditori da non-responder,” dice il ricercatore.
“Riteniamo che questa sia una chiave importante per la nostra comprensione del cancro e il nostro obiettivo è utilizzare queste informazioni per modificare precocemente il trattamento per i pazienti che non rispondono alla terapia”, conclude Tislevoll.
