Un gruppo di ricerca guidato dall’Institut de Neurociències dell’UAB è riuscito a generare e convalidare un nuovo modello animale. Questo modello consente l’esame delle fasi iniziali della malattia di Parkinson, che si verificano prima della comparsa dei sintomi motori, e l’esplorazione dei processi molecolari che precedono la degenerazione neuronale.
Lo studio è stato pubblicato sulla rivista Progress in Neurobiology.
Nuovo modello animale studia la malattia di Parkinson prima che compaia la neurodegenerazione
Il nuovo modello, basato sul verme Caenorhabditis elegans, emerge come uno strumento essenziale nella creazione di terapie future volte a fermare la caratteristica perdita della struttura e della funzione neuronale osservata nella malattia.
I sintomi più evidenti della malattia di Parkinson, che sono sintomi motori, compaiono quando la malattia si sta sviluppando da anni e il danno cerebrale non può essere invertito. Pertanto, comprendere la progressione durante le fasi iniziali può essere di grande aiuto per fare una diagnosi precoce e ricercare trattamenti che possano fermare la neurodegenerazione in tempo.
La complessità e i cicli di vita estesi dei modelli animali esistenti hanno ostacolato lo studio della malattia di Parkinson durante le sue fasi precliniche. Ora, un gruppo di ricerca guidato dall’Institut de Neurociències dell’Universitat Autònoma de Barcelona (INc-UAB) ha presentato un nuovo modello che consente di studiare i sintomi non motori nelle prime fasi della malattia.
Il modello animale è il verme transgenico Caenorhabditis elegans RAC1/ced10, con il quale i ricercatori hanno anche potuto individuare il periodo vitale in cui inizia la patologia e seguire il processo di accumulo delle proteine che la causano.
Lo studio è stato coordinato dalla Dott.ssa Esther Dalfó, ricercatrice dell’INc-UAB e dell’Institut de Recerca i Innovació en Ciències de la Vida i de la Salut a la Catalunya Central (IRIS-CC). e docente presso l’Università di Vic-Central Università della Catalogna (UVic-UCC).
Le persone affette da malattia di Parkinson presentano inizialmente sintomi non motori, seguiti da sintomi motori, regolati rispettivamente dai neurotrasmettitori GABA e dopamina. Entrambe le sintomatologie sono legate all’accumulo delle proteine alfa-sinucleina nel sistema nervoso, che provoca la morte neuronale, soprattutto nei neuroni che secernono dopamina (dopaminergici).
Oltre all’accumulo anomalo di queste e altre proteine, i pazienti accumulano anche lipidi in alcune aree del sistema nervoso, anche se non è ancora noto il ruolo esatto che ciò può svolgere nella progressione della malattia.
In questo studio, il gruppo di ricerca ha dimostrato che il nuovo modello animale presenta sintomi non motori iniziali dipendenti dal neurotrasmettitore GABA. Inoltre, hanno confermato l’ipotesi relativa al coinvolgimento cruciale del metabolismo lipidico nella progressione della malattia.
In questo studio, il gruppo di ricerca ha dimostrato che il nuovo modello animale presenta sintomi non motori iniziali dipendenti dal neurotrasmettitore GABA. Inoltre, hanno confermato l’ipotesi relativa al coinvolgimento cruciale del metabolismo lipidico nella progressione della malattia.
La dottoressa Amanda Muñoz-Juan, prima autrice dell’articolo e ricercatrice presso l’Istituto di Scienza dei Materiali di Barcellona (ICMAB-CSIC, sottolinea che Caenorhabditis elegans RAC1/ced10 “sarà utile per studiare i cambiamenti nella proporzione di lipidi che possono portare alla diagnosi precoce della malattia di Parkinson, nonché dei primissimi sintomi GABAergici. Entrambi gli aspetti sono precedenti alla morte dei neuroni dopaminergici e, quindi, ciò consentirà di indagare i meccanismi molecolari precedenti alla neurodegenerazione.”
C. elegans è un importante organismo modello per la ricerca neuroscientifica. Molte molecole coinvolte nella segnalazione neuronale e nel metabolismo sono conservate tra questo nematode e gli esseri umani, e i risultati ottenuti con questi modelli sono stati predittivi degli esiti delle malattie umane.
“È adatto per la ricerca sulla neurodegenerazione grazie alla sua breve durata, che varia da 15 a 20 giorni, facilitando l’osservazione completa dell’intero processo. Inoltre, il suo sistema nervoso semplice , comprendente 302 neuroni (solo otto neuroni dopaminergici e 26 neuroni GABAergici) , consente un monitoraggio accurato di tutti i cambiamenti che si verificano,” spiega il Dott. Dalfó.
La Dott.ssa Dalfó e i suoi collaboratori hanno già dimostrato in uno studio precedente che la proteina RAC1, conosciuta in C elegans come CED-10, protegge i neuroni dopaminergici dalla tossicità prodotta dall’alfa-sinucleina, e che nei pazienti con malattia di Parkinson l’attività di questa proteina è diminuito. Per questo studio, il team ha creato il verme transgenico senza RAC1/ced10, in cui l’alfa-sinucleina si accumula e provoca la morte neuronale.
Un altro vantaggio dei C elegans è che i loro principali percorsi lipidici sono noti e sono gli stessi di quelli umani. In questo studio, il gruppo di ricerca ha osservato che, rispetto al verme sano, il nuovo verme transgenico presentava alterazioni nella distribuzione di vari tipi di lipidi nel suo corpo fin dalle prime fasi.
“Il modello appena sviluppato offre l’opportunità di studiare le fasi iniziali della malattia di Parkinson e di altre sinucleinopatie prima della degenerazione neuronale. Questo progresso offre il potenziale per identificare farmaci in grado di arrestare la progressione della malattia prima che diventi irreversibile”, afferma il Dott. Dalfó.
Scoperta una potenziale causa della malattia di Parkinson
Il gruppo del professor Per Saris ha pubblicato risultati che dimostrano che i batteri del genere batterico Desulfovibrio sono correlati alla malattia di Parkinson e che il loro numero più elevato è correlato anche alla gravità dei sintomi della malattia. Replicando lo stesso studio, i ricercatori cinesi sono giunti alla stessa conclusione .
“I nostri risultati sono significativi, poiché la causa della malattia di Parkinson è rimasta sconosciuta nonostante i tentativi di identificarla nel corso degli ultimi due secoli. I risultati indicano che ceppi specifici di batteri Desulfovibrio possono causare la malattia di Parkinson. La malattia è causata principalmente da fattori ambientali “, cioè l’esposizione ambientale ai ceppi batterici Desulfovibrio che causano la malattia di Parkinson. Solo una piccola parte, ovvero circa il 10%, della malattia di Parkinson è causata da singoli geni”, afferma il professor Per Saris dell’Università di Helsinki.
L’obiettivo del gruppo di ricerca del professor Saris era quello di indagare sperimentalmente se i ceppi di Desulfovibrio riscontrati nei pazienti possono portare alla progressione verso la malattia di Parkinson.
La scoperta principale dello studio più recente del gruppo, pubblicato su Frontiers in Cellular and Infection Microbiology , è stato che questi ceppi nei pazienti con malattia di Parkinson causano l’aggregazione della proteina α-sinucleina a un livello statisticamente significativo in un organismo modello per la malattia di Parkinson. . Come organismo modello è stato utilizzato il verme Caenorhabditis elegans.
Lo studio ha inoltre scoperto che i ceppi di Desulfovibrio isolati da individui sani non provocano l’aggregazione dell’α-sinucleina nella stessa misura. Al contrario, anche gli aggregati causati dai ceppi Desulfovibrio nei pazienti con malattia di Parkinson erano più grandi.
“I nostri risultati permettono di individuare i portatori di questi batteri nocivi Desulfovibrio. Di conseguenza, possono essere presi di mira con misure per rimuovere questi ceppi dall’intestino, alleviando e rallentando potenzialmente i sintomi dei pazienti con malattia di Parkinson. Una volta che i batteri Desulfovibrio sono stati eliminati eliminati dall’intestino, gli aggregati di α-sinucleina non si formano più nelle cellule intestinali, da cui viaggiano verso il cervello attraverso il nervo vago come le proteine prioniche”, dice Saris.
Svelato il meccanismo dietro la perdita dell’olfatto nei pazienti affetti da Parkinson
Circa il 75%-90% dei pazienti con Parkinson riferisce una diminuzione del senso dell’olfatto , anche prima della comparsa dei sintomi motori , ed è ora riconosciuto come un sintomo non motorio della malattia di Parkinson.
I ricercatori del Greer Lab e del Chandra Lab della Yale School of Medicine hanno determinato i meccanismi biologici alla base di questo disturbo olfattivo utilizzando un modello murino di alfa-sinucleina A30P utilizzato per imitare i sintomi del morbo di Parkinson nei topi.
Utilizzando test sul cibo sepolto, i ricercatori hanno scoperto che i topi con sintomi in fase avanzata della malattia di Parkinson mostravano disturbi olfattivi. Hanno scoperto che i topi con deficit olfattivi presentavano gravi patologie nei neuroni di proiezione del percorso olfattivo. Hanno anche scoperto che questi topi mostravano una neurogenesi ridotta nel bulbo olfattivo . Al contrario, gli studi hanno dimostrato che un cervello sano che invecchia continua a formare nuovi neuroni nel bulbo olfattivo per tutta la vita.
I pazienti affetti da Parkinson riferivano da anni una diminuzione del senso dell’olfatto, afferma l’autore corrispondente, Charles Greer, Ph.D., vicepresidente della ricerca presso il dipartimento di neurochirurgia e professore di neuroscienze presso la Yale School of Medicine. Tuttavia, poiché i sintomi motori della malattia erano più debilitanti, erano state fatte pochissime ricerche per comprendere il meccanismo biologico alla base della dimensione olfattiva.
“Siamo entusiasti di iniziare a comprendere le basi dell’anosmia nei pazienti con malattia di Parkinson”, afferma Sreeganga Chandra, Ph.D., professore associato di neurologia e neuroscienze.
“Abbiamo deciso di comprendere la natura di un sintomo associato alla malattia di Parkinson che è stato in gran parte aneddotico. Le persone a cui viene diagnosticata la malattia di Parkinson riferirebbero la perdita dell’olfatto fino a 10 anni prima della diagnosi. Questi risultati potrebbero aiutare a sviluppare una malattia molto precoce”. strumento diagnostico per la malattia”, afferma il Dr. Greer.
