Secondo un nuovo studio della USC Leonard Davis School of Gerontology, una mutazione genetica precedentemente non identificata in una piccola proteina fornisce una protezione significativa contro il morbo di Parkinson e offre una nuova direzione per esplorare potenziali trattamenti. La variante, localizzata in una microproteina mitocondriale denominata SHLP2, è risultata altamente protettiva contro il morbo.
Gli individui con questa mutazione hanno la metà delle probabilità di sviluppare la malattia rispetto a coloro che non la portano. La forma variante della proteina è relativamente rara e si trova principalmente nelle persone di origine europea.
I risultati della ricerca sono stati pubblicati sulla rivista Molecular Psychiatry.
Morbo di Parkinson: una nuova speranza dalla scoperta di una mutazione genetica
Scoperto per la prima volta da Pinchas Cohen alla USC Leonard Davis School nel 2016, SHLP2 è prodotto all’interno dei mitocondri della cellula. Precedenti ricerche del Cohen Lab avevano stabilito che SHLP2 è associato alla protezione dalle malattie legate all’invecchiamento, compreso il cancro, e che i livelli della microproteina cambiano nei pazienti con malattia di Parkinson, aumentano mentre l’organismo tenta di contrastare la patologia, ma spesso non riescono a incrementare la produzione man mano che la malattia progredisce.
Quest’ultima scoperta si basa sulla precedente ricerca mitocondriale del team dell’USC e rappresenta un progresso nell’intersezione tra scienza della longevità, salute di precisione e scoperta delle microproteine.
“Questo studio migliora la nostra comprensione del motivo per cui le persone potrebbero contrarre il Parkinson e di come potremmo sviluppare nuove terapie per questa malattia devastante”, ha affermato Cohen, professore di gerontologia, medicina e scienze biologiche e autore senior dello studio.
“Inoltre, poiché la maggior parte della ricerca viene condotta su geni codificanti proteine ben consolidati nel nucleo, si sottolinea l’importanza di esplorare le microproteine di derivazione mitocondriale come un nuovo approccio alla prevenzione e al trattamento delle malattie dell’invecchiamento.”
Per questo studio, il primo autore Su-Jeong Kim, professore assistente di ricerca di gerontologia presso la USC Leonard Davis School, ha condotto una serie di esperimenti che hanno sfruttato la pipeline di scoperta delle microproteine sviluppata in laboratorio che inizia con un’analisi basata su big data per identificare varianti coinvolte nella malattia.
Migliaia di soggetti umani appartenenti agli studi Health & Retirement Study, Cardiovascolare Health Study e Framingham Heart Study sono stati sottoposti a screening per la variante SHLP2.
Confrontando le varianti genetiche nel DNA mitocondriale nei pazienti con malattia di Parkinson e nei controlli, i ricercatori hanno scoperto una variante altamente protettiva trovata nell’1% degli europei, che riduceva il rischio di malattia di due volte, al 50% della media.
Successivamente, i ricercatori hanno dimostrato che questa variante naturale determina un cambiamento nella sequenza di amminoacidi e nella struttura proteica di SHLP2.
La mutazione, un polimorfismo a singolo nucleotide (SNP), o una modifica a una singola lettera del codice genetico della proteina, è essenzialmente una variante di “guadagno di funzione” associata a una maggiore espressione di SHLP2 e rende anche la microproteina più stabile .
Secondo i loro risultati, la variante SHLP2 ha un’elevata stabilità rispetto al tipo più comune e fornisce una maggiore protezione contro la disfunzione mitocondriale.
Il gruppo di ricerca è stato in grado di utilizzare tecniche di spettrometria di massa mirata per identificare la presenza del minuscolo peptide nei neuroni e ha scoperto che SHLP2 si lega specificamente a un enzima nei mitocondri chiamato complesso mitocondriale 1. Questo enzima è essenziale per la vita e il declino della sua funzione è stato collegato non solo al morbo di Parkinson ma anche a ictus e infarti.
La maggiore stabilità della variante SHLP2 significa che la microproteina si lega più stabilmente al complesso mitocondriale 1, previene il declino dell’attività dell’enzima e quindi riduce la disfunzione mitocondriale. Secondo lo studio, i benefici della forma mutante di SHLP2 sono stati osservati sia in esperimenti in vitro su campioni di tessuto umano che in modelli murini del morbo di Parkinson.
“I nostri dati evidenziano gli effetti biologici di una particolare variante genetica e i potenziali meccanismi molecolari attraverso i quali questa mutazione può ridurre il rischio di malattia di Parkinson”, ha affermato Kim.
“Questi risultati possono guidare lo sviluppo di terapie e fornire una tabella di marcia per comprendere altre mutazioni riscontrate nelle microproteine mitocondriali”.
Fino a poco tempo fa, la nostra comprensione della malattia di Parkinson era piuttosto limitata, il che era evidente nelle limitate opzioni terapeutiche per la gestione di questa condizione debilitante.
Le nostre recenti conoscenze si sono concentrate principalmente sui fattori genetici responsabili dei casi familiari, mentre i fattori causali nella stragrande maggioranza dei pazienti sono rimasti sconosciuti.
In un ulter studio tuttavia, i ricercatori dell’Università di Copenaghen hanno svelato nuove conoscenze sul funzionamento del cervello nei pazienti affetti da Parkinson. A guidare la scoperta è il professor Shohreh Issazadeh-Navikas.
“Per la prima volta, possiamo dimostrare che i mitocondri, i produttori di energia vitale all’interno delle cellule cerebrali, in particolare i neuroni, subiscono danni, portando a interruzioni nel DNA mitocondriale. Ciò avvia e diffonde la malattia a macchia d’olio attraverso il cervello”, afferma Issazadeh- Navikas e aggiunge:
“I nostri risultati stabiliscono che la diffusione del materiale genetico danneggiato, il DNA mitocondriale, provoca sintomi che ricordano il morbo di Parkinson e la sua progressione verso la demenza”.
La malattia di Parkinson è una condizione cronica che colpisce il sistema nervoso centrale, portando a sintomi come difficoltà a camminare, tremori, problemi cognitivi e, infine, demenza.
La malattia colpisce oltre 10 milioni di persone in tutto il mondo. Anche se attualmente non esiste una cura, alcuni trattamenti medici possono offrire sollievo dai suoi sintomi.
Esaminando il cervello sia umano che di topo, i ricercatori hanno scoperto che il danno ai mitocondri nelle cellule cerebrali si verifica e si diffonde quando queste cellule presentano difetti nei geni di risposta antivirale. Hanno cercato di capire perché si è verificato questo danno e come ha contribuito alla malattia.
La loro ricerca ha portato a una rivelazione straordinaria.
“Piccoli frammenti di DNA, in realtà, dai mitocondri vengono rilasciati nella cellula. Quando questi frammenti di DNA danneggiato vengono smarriti, diventano tossici per la cellula, spingendo le cellule nervose a espellere questo DNA mitocondriale tossico”, spiega Issazadeh-Navikas.
“Data la natura interconnessa delle cellule cerebrali, questi frammenti tossici di DNA si diffondono alle cellule vicine e distanti, in modo simile a un incendio boschivo incontrollato innescato da un falò casuale”, aggiunge.
Issazadeh-Navikas prevede che questo studio segni il passo iniziale verso una migliore comprensione della malattia e lo sviluppo di futuri trattamenti, diagnosi e misurazione dell’efficacia del trattamento per la malattia di Parkinson.
Ha anche espresso la speranza che “il rilevamento del DNA mitocondriale danneggiato possa servire come biomarcatore precoce per lo sviluppo della malattia”.
I biomarcatori sono indicatori oggettivi di specifiche condizioni mediche osservate nei pazienti. Mentre alcuni biomarcatori sono comuni, come la pressione sanguigna , la temperatura corporea e l’indice di massa corporea, altri forniscono informazioni su particolari malattie, come le mutazioni genetiche nel cancro o il livello di zucchero nel sangue per il diabete. L’identificazione di un biomarcatore per la malattia di Parkinson rappresenta una promessa significativa per il miglioramento dei trattamenti futuri.
Potrebbe essere possibile che il danno del DNA mitocondriale nelle cellule cerebrali si diffonda dal cervello nel sangue. Ciò renderebbe possibile prelevare un piccolo campione di sangue di un paziente per diagnosticare precocemente o per stabilire il quadro favorevole risposta ai trattamenti futuri.”
Issazadeh-Navikas prevede anche la possibilità di rilevare il DNA mitocondriale danneggiato nel flusso sanguigno, rendendo possibile la diagnosi della malattia o la valutazione delle risposte al trattamento attraverso un semplice esame del sangue.
Il prossimo impegno dei ricercatori prevede di studiare come il danno al DNA mitocondriale possa fungere da marcatori predittivi per i diversi stadi e la progressione della malattia. “Inoltre, ci dedichiamo all’esplorazione di potenziali strategie terapeutiche volte a ripristinare la normale funzione mitocondriale per correggere le disfunzioni mitocondriali implicate nella malattia.”
Secondo l’ospedale di Niguarda, in Italia il Parkinson: ” Oggi in Italia sono circa 300.000 le persone con malattia di Parkinson, e purtroppo questo numero è destinato ad aumentare. Nei prossimi 15 anni si stima che si arriverà a 6.000 nuovi pazienti l’anno, di cui la metà colpiti ancora in età lavorativa.
Tra i fattori di rischio più frequenti si annoverano l’età avanzata, la familiarità, il sesso maschile, l’etnia (i più colpiti sono i caucasici), diversi fattori ambientali, i traumi cranici e i disturbi dell’umore come la depressione. Mentre tra quelli protettivi l’attività fisica è il più importante, seguita da un’attività lavorativa.
La ricerca contro questa malattia prosegue e i neurologi continuano a lavorare intensamente a nuove tecniche che permettano una diagnosi il più precoce possibile, addirittura pre-clinica, ossia prima della comparsa dei sintomi motori.
“Ai fini di una diagnosi quanto più precoce – afferma il Direttore della Neurologia e Stroke Unit – è molto importante che i pazienti riferiscano al proprio specialista tutti quei sintomi riconducibili alla malattia di Parkinson come ad esempio il deficit olfattivo, la depressione, i dolori delle grosse articolazioni e i disturbi comportamentali durante il sonno.
Si tratta, infatti, di sintomi non motori che possono aiutare a identificare soggetti a rischio di sviluppare la malattia con un anticipo di 10-12 anni. In questo modo si potrebbe iniziare il trattamento sintomatico o neuro-protettivo nella fase pre-motoria della malattia e sarebbe possibile cambiare il decorso della malattia, rallentandone la progressione”.
La malattia insorge prevalentemente intorno ai 60 anni, ma nel 10% dei casi l’esordio può avvenire prima dei 40. “Sintomi tipici sono la bradicinesia, ossia la difficoltà e la lentezza nei movimenti, il tremore e la rigidità – spiega lo specialista -. Spesso, nella fase avanzata la malattia, si accompagna ad altri disturbi non motori quali: dolori muscolo-scheletrici, stipsi, disfunzioni sessuali, eccesso di salivazione (scialorrea) e calo del tono della voce.
Ancora: difficoltà di deglutizione, insonnia, sonnolenza diurna, depressione, ansia, perdita di memoria, difficoltà di ragionamento, di pianificazione e di comprensione. Tuttavia, alcuni di questi sintomi non motori possono addirittura anticipare di molto tempo la comparsa della patologia”.
