Uno studio condotto in Canada ha identificato i geni che potrebbero essere parzialmente responsabili dello sviluppo della paralisi cerebrale. I risultati della ricerca sono stati pubblicati sulla rivista Nature Genetics
Geni responsabili della paralisi cerebrale
La paralisi cerebrale (CP), una condizione che influenza lo sviluppo delle capacità motorie nei bambini, è la disabilità fisica più comune ad esordio infantile. La CP può avere cause diverse, come infezioni, lesioni o mancanza di ossigeno prima o durante la nascita, ma i fattori genetici che contribuiscono alla CP sono rimasti in gran parte sconosciuti.
Una nuova ricerca condotta da scienziati dell’Hospital for Sick Children (SickKids), dell’Istituto di ricerca del McGill University Health Center (RI-MUHC) e dell’Holland Bloorview Kids Rehabilitation Hospital, che ha guidato un progetto canadese multi-sito, fornisce uno sguardo più dettagliato le cause genetiche della condizione. I loro risultati suggeriscono l’esistenza di molte varianti genetiche che contribuiscono alla CP, che potrebbero informare la diagnosi e il trattamento futuri.
“Per 100 anni si è pensato che la paralisi cerebrale fosse il risultato di fattori interamente ambientali durante la nascita”, afferma il co-responsabile dello studio Dr. Stephen Scherer, capo della ricerca e scienziato senior nel programma di genetica e biologia genomica presso SickKids e direttore del The Centro per la genomica applicata. “Ora che abbiamo una migliore comprensione della complessa relazione tra i fattori genetici e ambientali della paralisi cerebrale , speriamo di poter migliorare la cura di questi bambini”.
Gli scienziati hanno condotto il sequenziamento dell’intero genoma in 327 bambini con paralisi cerebrale, compresi i loro genitori biologici , e lo hanno confrontato con tre coorti cliniche indipendenti e due coorti di controllo pediatrico, per identificare se varianti genetiche potrebbero essere coinvolte nella paralisi cerebrale.
Lo studio durato sette anni ha rilevato che più di un bambino su dieci (11,3%) aveva una variante genetica o una probabile variante genetica per la PC, e il 17,7% dei bambini aveva varianti di significato incerto che potrebbero essere collegate alla PC dopo ulteriori ricerche. Molte delle varianti si sovrapponevano anche ad altre condizioni dello sviluppo neurologico, incluso il disturbo dello spettro autistico (ASD), che è altamente prevalente nei bambini con paralisi cerebrale.
I risultati suggeriscono che la CP e le sue cause potrebbero essere molto più diversificate di quanto si pensasse in precedenza e mostrano la forza della combinazione di programmi di medicina di precisione, tra cui il programma di salute di precisione del Bloorview Research Institute e Precision Child Health presso SickKids, un movimento per fornire cure personalizzate a ciascun paziente.
“I nostri risultati rappresentano un passo avanti verso una migliore comprensione dei complessi fattori di rischio genetici e ambientali che possono determinare la possibilità di un individuo di sviluppare questa complessa condizione per aiutare a individuare futuri approcci terapeutici”, afferma la co-responsabile dello studio, la dott.ssa Maryam Oskoui, scienziata clinica senior di il Fonds de Recherche du Québec Santé presso l’Istituto di ricerca del Centro sanitario dell’Università McGill e direttore della Divisione di Neurologia dell’Ospedale pediatrico di Montreal.
“Il nostro ricco set di dati di trii profondamente genotipizzati e fenotipizzati offre la migliore prova disponibile per spostare la pratica clinica per includere test genetici in tutti i bambini con paralisi cerebrale.”
I dati raccolti attraverso questo studio sono i primi dati di sequenziamento dell’intero genoma a essere resi disponibili nella piattaforma di analisi e informatica Brain-CODE, gestita dall’Ontario Brain Institute. Questa iniziativa mira a migliorare l’accesso ai dati di sequenziamento del genoma per gli scienziati di tutto il mondo.
“Molti dei bambini che vediamo varcare le nostre porte hanno variazioni genetiche associate alla loro paralisi cerebrale”, spiega il co-primo autore Dr. Darcy Fehlings, scienziato clinico senior presso l’Holland Bloorview Kids Rehabilitation Hospital. “Questa opportunità per la medicina di precisione è della massima importanza per diagnosticare accuratamente l’eziologia di tutti i bambini affetti da paralisi cerebrale, migliorare la consulenza familiare e scegliere gli interventi (medici e riabilitativi) più adatti al bambino”.
I gruppi di ricerca sperano che i dati possano anche aiutare altri scienziati a identificare nuovi geni e percorsi coinvolti nella CP e stimolare ulteriori ricerche per capire come influenzano il cervello e come possono essere presi di mira per l’intervento.
“Holland Bloorview è entusiasta di co-condurre questa nuova ricerca che rivoluziona il panorama dei trattamenti per la CP. Il lavoro dei dottori Scherer e Fehlings sta gettando le basi per opzioni terapeutiche più mirate attraverso il potere della salute di precisione e trasformando la vita di bambini, giovani, e le famiglie a livello locale, nazionale e internazionale”, afferma la dott.ssa Evdokia Anagnostou, vicepresidente della ricerca e direttrice del Bloorview Research Institute.
Ruolo dei geni ereditari nella paralisi cerebrale
La paralisi cerebrale emiplegica ostacola il movimento in un lato del corpo di una persona. Nel primo studio genetico di questo tipo focalizzato esclusivamente sui soggetti affetti da paralisi cerebrale emiplegica, un gruppo di 26 ricercatori canadesi ha studiato le differenze genetiche e i fattori ereditari coinvolti in questa condizione dello sviluppo neurologico. Sono state identificate mutazioni in parti specifiche del corredo genetico di un individuo.
Alcune di queste variazioni sono ereditarie, mentre altre no, secondo gli autori principali Mehdi Zarrei e Stephen Scherer dell’Hospital for Sick Children di Toronto e Darcy Fehlings dell’Holland Bloorview Kids Rehabilitation Hospital e dell’Università di Toronto.
I risultati sono pubblicati su Genetics in Medicine , che è la rivista ufficiale dell’American College of Medical Genetics and Genomics ed è pubblicata da Springer Nature.
Ogni anno a circa tre bambini su 1000 viene diagnosticata la paralisi cerebrale infantile (CP). Come per altri disturbi dello sviluppo legati al cervello, il ruolo della genetica è sempre più riconosciuto come un fattore importante nella sua insorgenza. Tuttavia, la mancanza di informazioni adeguate ha reso finora difficile l’uso della genetica come parte di un percorso eziologico per l’emiplegia e altre forme di paralisi cerebrale.
Gli autori di questo studio avevano precedentemente stabilito che il 9,6% degli individui con paralisi cerebrale avevano ereditato specifiche varianti del numero di copie del genoma (CNV) dai loro genitori.
Una CNV è un tipo di alterazione strutturale riscontrata in un tipico genoma. Si riferisce al modo in cui sezioni del genoma vengono cancellate o duplicate in una molecola di DNA.
In questo studio, il gruppo di ricerca si è proposto di identificare ulteriori CNV o mutazioni specifiche della paralisi cerebrale emiplegica o delle condizioni mediche spesso associate ad essa. Campioni di saliva come fonte di DNA sono stati raccolti da 97 bambini con PC emiplegica e dai loro genitori. I loro dati genetici sono stati confrontati con quelli di 10.851 persone in un gruppo di controllo. Ciò è stato fatto per identificare eventuali CNV rare rilevanti per l’emiplegia.
Anche i geni colpiti dalle CNV evidenziate nel processo sono stati sequenziati per cercare mutazioni più piccole a livello di sequenza. I genitori sono stati intervistati per stabilire possibili fattori di rischio durante la gravidanza, il parto e il periodo neonatale che avrebbero potuto avere un ruolo nell’emiplegia dei loro figli.
“I risultati suggeriscono che le CNV appena identificate potrebbero contribuire a vari sottotipi di paralisi cerebrale, inclusa l’emiplegia”, afferma Zarrei.
Dei 97 partecipanti, il 18,6% ha ereditato rare alternanze CNV da uno dei genitori. Queste variazioni si trovano in geni specifici associati al funzionamento dello sviluppo neurologico o a disturbi genomici noti. Sono state identificate anche le cosiddette variazioni de novo o nuove nelle CNV e nei cromosomi sessuali di un ulteriore 7,2% dei partecipanti con PC emiplegica. Molti di questi giocano su importanti geni dello sviluppo legati all’autismo e all’apprendimento basato sul linguaggio.
Le “mutazioni ‘de novo'” non sono state ereditate dalla mamma o dal papà di qualcuno, ma compaiono per la prima volta nel corredo genetico di quella persona, in genere a causa di un difetto nell’ovulo o nello sperma che ha dato origine a quella persona. “, spiega Fehlings.
I risultati aiutano i ricercatori a comprendere meglio i fattori ereditari alla base della comparsa della CP. “Dal punto di vista clinico fornisce supporto per includere test genomici (microarray o test più avanzati) come parte del lavoro eziologico per i bambini con paralisi cerebrale emiplegica. Questa ricerca si mostra anche promettente nel contribuire a rispondere a una domanda importante per i genitori: quella del “PERCHÉ” il loro bambino ha sviluppato la paralisi cerebrale,” dice Scherer.
L’asfissia alla nascita è legata a meno del 10% dei casi di paralisi cerebrale
La paralisi cerebrale è probabilmente dovuta a molteplici fattori prenatali, con il contributo dei difetti alla nascita che supera quello di altri fattori importanti.
Karin B. Nelson, MD, del National Institutes of Health di Bethesda, Md., ed Eve Blair, Ph.D., del Children’s National Medical Center di Washington, DC, discutono le cause della paralisi cerebrale nei bambini nati a o dopo 35 settimane di gestazione, che rappresentano i due terzi dei neonati affetti da paralisi cerebrale.
I ricercatori sottolineano che un rapporto del 2004 suggeriva che dal 70 all’80% dei casi di paralisi cerebrale erano dovuti a fattori prenatali e meno del 10% era dovuto all’asfissia neonatale. Gli studi suggeriscono che i difetti alla nascita si osservano più frequentemente nei soggetti con paralisi cerebrale. Il contributo dei difetti congeniti alla paralisi cerebrale supera il contributo di altri fattori importanti.
La bassa età gestazionale alla nascita è fortemente legata ad un aumento del rischio di paralisi cerebrale; l’indagine sul ruolo dei difetti alla nascita dovrebbe considerare se il rischio aumenta attraverso la correlazione con la nascita prematura.
I fattori prenatali associati a difetti congeniti e paralisi cerebrale comprendono marcata limitazione della crescita fetale , stati trombotici, condizioni placentari e fattori genetici.
“Le indagini cliniche alleate con la ricerca nel campo della genetica e della genomica, della teratologia e delle neuroscienze dello sviluppo probabilmente porteranno a una maggiore comprensione della paralisi cerebrale e di altri disturbi dello sviluppo neurologico”, scrivono gli autori.
fattori di rischio per paralisi cerebrale
Karin B. Nelson, MD, scienziata emerita presso il National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS), parte del National Institutes of Health, e i suoi colleghi dell’Università di Sydney, dell’Università dell’Australia Occidentale e del Sydney Adventist Hospital in Australia hanno esaminato il grado in cui quattro specifici fattori di rischio contribuiscono alla paralisi cerebrale e alla morte dei neonati.
I fattori di rischio erano eventi di nascita asfittici (incidenze durante il travaglio e il parto che potevano potenzialmente interferire con l’arrivo dell’ossigeno al cervello del neonato), infiammazione (segni di infezione), difetti alla nascita e scarsa crescita fetale (basso peso alla nascita più alcuni altri fattori relativo alle dimensioni previste).
La paralisi cerebrale è un gruppo di disturbi neurologici che compaiono nella prima infanzia e influenzano il movimento del corpo e la coordinazione muscolare. I problemi di movimento associati alla paralisi cerebrale includono discinesia (contorsi incontrollabili o movimenti a scatti) e quadriplegia spastica (grave rigidità degli arti).
In questo studio, pubblicato su Obstetrics & Gynecology , i ricercatori hanno confrontato le cartelle cliniche dei bambini con paralisi cerebrale e dei neonati morti entro 1 mese dalla nascita con le cartelle cliniche dei bambini sani per identificare la frequenza con cui si sono verificati i fattori di rischio nei gruppi.
Tra i casi di paralisi cerebrale e morte infantile, i difetti congeniti e la scarsa crescita fetale erano i fattori di rischio più comuni. Difetti alla nascita e/o scarsa crescita fetale sono stati osservati in quasi la metà dei casi di paralisi cerebrale. Inoltre, dei quattro fattori di rischio, solo i difetti congeniti e/o la scarsa crescita fetale erano predittivi di discinesia o quadriplegia.
Molti studi che esaminano le cause della paralisi cerebrale si sono concentrati sugli eventi di nascita asfittici. Tuttavia, i risultati attuali indicano che la scarsa crescita fetale e i difetti congeniti possono contribuire notevolmente alla paralisi cerebrale e alla morte infantile, suggerendo che la ricerca dovrebbe concentrarsi maggiormente su questi specifici fattori di rischio.
La preeclampsia comporta il rischio di paralisi cerebrale per i bambini prematuri
L’esposizione alla preeclampsia è associata ad un aumento del rischio di paralisi cerebrale nei neonati.
La preeclampsia colpisce il 3-5% delle donne in gravidanza e può portare a parto pretermine, prematurità, morbilità e mortalità perinatale. Sebbene la nascita pretermine e il basso peso alla nascita siano associati a un rischio eccessivo di paralisi cerebrale, le cause rimangono in gran parte sconosciute.
Alcuni studi hanno riscontrato un eccesso di rischio di CP nei bambini nati a termine da madri con preeclampsia mentre altri non hanno riportato alcuna associazione.
Ricercatori norvegesi hanno quindi testato l’ipotesi che la preeclampsia comporti un rischio di paralisi cerebrale nei neonati pretermine e nei bambini piccoli . Questo è il primo studio a riportare che l’associazione tra esposizione alla pre-eclampsia e CP potrebbe essere mediata dalla piccola età alla nascita.
Sono stati utilizzati i dati del Registro CP norvegese (CPRN) e del Registro medico delle nascite norvegese (MBRN). I dati sono stati presi su tutte le nascite singole in Norvegia tra il 1996 e il 2006. I ricercatori considerano il gruppo di studio rappresentativo della popolazione totale di CP nata in Norvegia in questo periodo di tempo.
La popolazione finale dello studio comprendeva 849 bambini con CP e 616.658 bambini senza. A tutti i bambini con PC è stata confermata la diagnosi quando avevano almeno quattro anni e i casi sono stati diagnosticati e classificati secondo le linee guida Surveillance e CP in Europe.
La durata della gravidanza è stata suddivisa in: parto a termine (più di 36 settimane), parto pretermine moderato (32-36 settimane) e parto molto pretermine (meno di 31 settimane). Le tariffe sono state adeguate in base all’età della madre al momento del parto, al sesso del neonato, al peso alla nascita e se il bambino è nato tramite fecondazione in vitro ( fecondazione in vitro ).
I bambini nati moderatamente pretermine (tra 32 e 36 settimane) e molto pretermine (meno di 31 settimane) ed esposti a preeclampsia avevano un rischio significativamente maggiore di paralisi cerebrale, se erano anche più piccoli del solito alla nascita. I risultati non sono cambiati aggiustando per età materna , parità, fumo in gravidanza, fecondazione in vitro o sesso del bambino.
Tra i bambini nati a termine, i bambini esposti nati con peso normale non avevano un rischio eccessivo di CP.
I ricercatori concludono che “l’esposizione alla preeclampsia era associata ad un aumento del rischio di paralisi cerebrale […] e questo era aumentato anche nei bambini nati piccoli per l’età gestazionale”. Aggiungono che, poiché il parto di una gravidanza pre-eclamptica è per lo più legato alla salute della madre o a una grave limitazione della crescita, dovrebbero essere presi in considerazione i primi segni di un bambino più piccolo della media. Dicono che sono necessari ulteriori studi.
In un video abstract, gli autori Kirstin Melheim Strand e Torstein Vik spiegano che la preeclampsia e il basso peso alla nascita sono importanti fattori di rischio per la paralisi cerebrale . Concludono di “aver scoperto che la preeclampsia è un fattore di rischio per la paralisi cerebrale mediato principalmente dalla nascita pretermine e dal basso peso alla nascita ” e di non aver riscontrato “nessun effetto diretto della preeclampsia sul rischio di paralisi cerebrale”.