L’ossitocina (OXT) è un ormone noto per i suoi effetti sul benessere psicologico e sui legami emotivi negli animali. È interessante notare che la ricerca ha dimostrato che questa sostanza chimica naturale nel cervello svolge un ruolo cruciale anche in altri processi cognitivi, inclusi l’apprendimento e la memoria.
Ora gli scienziati potrebbero aver scoperto esattamente come l’OXT influenza la memoria negli animali studiando i “neuroni OXT” che contengono recettori OXT e funzionano in modo diverso in base alla disponibilità della sostanza chimica nel cervello
Lo studio è stato pubblicato su PLOS One.
Ossitocina: non solo l’ormone dell”amore
In un recente studio pubblicato su PLOS One , un gruppo di ricercatori, guidato dal professor Akiyoshi Saitoh, insieme a Junpei Takahashi dell’Università delle Scienze di Tokyo, ha approfondito i complessi percorsi neurali e i meccanismi di segnalazione attivati dall’ossitocina. Hanno offerto approfondimenti senza precedenti sulle sue implicazioni per l’apprendimento e la memoria.
“In precedenza avevamo suggerito che l’ossitocina potesse essere un nuovo candidato terapeutico per la demenza sulla base di studi che utilizzavano un modello murino di malattia di Alzheimer. Per indagare ulteriormente, in questo studio, abbiamo esaminato il ruolo dell’ossitocina endogeno nella funzione cognitiva del topo.
“Ciò è stato fatto utilizzando tecniche farmacogenetiche per attivare specificamente i neuroni OXT in specifiche regioni del cervello. La funzione cognitiva dei topi è stata poi valutata utilizzando il Novel Object Recognition Task (NORT)”, spiega il prof. Saitoh.
“Ciò è stato fatto utilizzando tecniche farmacogenetiche per attivare specificamente i neuroni OXT in specifiche regioni del cervello. La funzione cognitiva dei topi è stata poi valutata utilizzando il Novel Object Recognition Task (NORT)”, spiega il prof. Saitoh.
La ricerca sottolinea il ruolo significativo di ossitocina nella regolazione della memoria sociale, poiché la carenza di OXT o dei suoi recettori è stata collegata a una memoria sociale aberrante nei topi. Questo studio innovativo, tuttavia, sposta l’attenzione sul ruolo delle proiezioni OXTergiche endogene nell’apprendimento e nella memoria, in particolare all’interno del nucleo sopramammillare (SuM).
Per identificare i neuroni responsabili dell’effetto dell’ossitocina sulla memoria, i ricercatori hanno visualizzato fette di cervello di topo dopo aver attivato specificatamente i neuroni OXT nel nucleo ipotalamico paraventricolare (PVN), osservando segnali positivi nel PVN e le sue proiezioni al SuM.
Un’ulteriore convalida dell’attivazione dei neuroni OXTergic è stata confermata attraverso l’aumento delle cellule c-Fos positive (che indicano l’attivazione dei neuroni) nel PVN dopo la somministrazione di clozapina N-ossido (utilizzata per attivare i neuroni).
Inoltre, lo studio si è concentrato sull’impatto dell’attivazione dei neuroni OXTergic sull’apprendimento e sulla memoria utilizzando Y-maze e NORT. Sorprendentemente, nel test del labirinto a Y non sono stati osservati cambiamenti nella memoria spaziale a breve termine. Tuttavia, l’attivazione dei neuroni OXTergici ha aumentato significativamente la memoria di riconoscimento degli oggetti a lungo termine nel NORT.
Curiosamente, un aumento del numero di neuroni c-Fos positivi nel SuM e nel giro dentato (una regione all’interno dell’ippocampo del cervello) dopo NORT ha indicato il coinvolgimento dei neuroni OXTergic nel mantenimento della memoria a lungo termine attraverso queste regioni.
Inoltre, il team ha utilizzato l’attivazione selettiva degli assoni OXTergici nel SuM, facendo sì che i topi trascorressero più tempo nell’esplorazione di nuovi oggetti, suggerendo una modulazione diretta della memoria di riconoscimento degli oggetti da parte degli assoni OXTergici che si proiettano dal PVN al SuM.
Questo studio, per la prima volta, rivela il coinvolgimento di OXT nella memoria di riconoscimento degli oggetti attraverso il SuM. Suggerisce potenziali implicazioni per comprendere il ruolo dell’ossitocina fisiologico nella malattia di Alzheimer ed evidenzia il coinvolgimento delle proiezioni OXTergic nella modulazione della memoria di riconoscimento.
“Esiste una convinzione ampiamente riconosciuta che la demenza tende ad avanzare più rapidamente in contesti in cui gli individui sperimentano la solitudine o un impegno sociale limitato. Tuttavia, le basi scientifiche di questo fenomeno sono rimaste in gran parte sfuggenti.
“La nostra ricerca cerca di chiarire il ruolo cruciale di un ambiente stimolante che attiva l’ossitocina nel cervello, mitigando potenzialmente la progressione della demenza”, spiega il prof. Saitoh.
Si prevede che la continua esplorazione di questo campo aprirà la strada a trattamenti innovativi e interventi farmaceutici volti ad arrestare il progresso della demenza.
La malattia di Alzheimer è una malattia progressiva in cui le cellule nervose (neuroni) nel cervello di una persona e le connessioni tra di esse degenerano lentamente, causando una grave perdita di memoria, deficit intellettivi e deterioramento delle capacità motorie e della comunicazione. Una delle cause principali dell’Alzheimer è l’accumulo di una proteina chiamata amiloide β (Aβ) in gruppi attorno ai neuroni nel cervello, che ne ostacola l’attività e ne innesca la degenerazione.
Studi su modelli animali hanno scoperto che l’aumento dell’aggregazione di Aβ nell’ippocampo – il principale centro di apprendimento e memoria del cervello – provoca un declino nel potenziale di trasmissione del segnale dei neuroni al suo interno. Questa degenerazione colpisce una caratteristica specifica dei neuroni, chiamata ” plasticità sinaptica “, che è la capacità delle sinapsi (il sito di scambio dei segnali tra i neuroni) di adattarsi a un aumento o una diminuzione dell’attività di segnalazione nel tempo.
La plasticità sinaptica è cruciale per lo sviluppo dell’apprendimento e delle funzioni cognitive nell’ippocampo. Pertanto, l’Aβ e il suo ruolo nel causare memoria e deficit cognitivi sono stati al centro della maggior parte delle ricerche volte a trovare trattamenti per l’Alzheimer.
Oortando avanti questo la ricerca, un team di scienziati giapponesi, guidato dal professor Akiyoshi Saitoh dell’Università delle Scienze di Tokyo, ha esaminato l’ossitocina, un ormone convenzionalmente noto per il suo ruolo nel sistema riproduttivo femminile e nell’indurre sentimenti di amore. e benessere.
“Recentemente è stato scoperto che l’ossitocina è coinvolta nella regolazione delle prestazioni di apprendimento e memoria, ma finora nessuno studio precedente si occupa dell’effetto dell’ossitocina sul deterioramento cognitivo indotto da Aβ “, afferma il prof. Saitoh.
Comprendendo ciò, il gruppo del professor Saitoh ha deciso di unire i punti. I loro risultati sono pubblicati in Biochemical and Biophysical Research Communication.
Il professor Saitoh e il suo team hanno prima perfuso fette di ippocampo di topo con Aβ per confermare che l’Aβ provoca il declino delle capacità di segnalazione dei neuroni nelle fette o, in altre parole, compromette la loro plasticità sinaptica. Dopo un’ulteriore perfusione con ossitocina, tuttavia, le capacità di segnalazione sono aumentate, suggerendo che l’ossitocina può invertire il deterioramento della plasticità sinaptica causato dall’Aβ.
Per scoprire come l’ossitocina raggiunge questo obiettivo, hanno condotto un’ulteriore serie di esperimenti. In un cervello normale, l’ossitocina agisce legandosi a strutture speciali nelle membrane delle cellule cerebrali, chiamate recettori dell’ossitocina. Gli scienziati hanno “bloccato” artificialmente questi recettori nelle fette di ippocampo di topo per vedere se l’ossitocina potesse invertire il deterioramento della plasticità sinaptica indotto da Aβ senza legarsi a questi recettori. Presumibilmente, quando i recettori venivano bloccati, l’ossitocina non poteva invertire l’effetto dell’Aβ, il che dimostra che questi recettori sono essenziali affinché l’ossitocina agisca.
È noto che l’ossitocina facilita alcune attività chimiche cellulari che sono importanti per rafforzare il potenziale di segnalazione neuronale e la formazione di ricordi, come l’afflusso di ioni calcio. Studi precedenti avevano sospettato che l’Aβ sopprimesse alcune di queste attività chimiche. Quando gli scienziati hanno bloccato artificialmente queste attività chimiche, hanno scoperto che l’aggiunta di ossitocina alle fette di ippocampo non ha invertito il danno alla plasticità sinaptica causato dall’Aβ.
Inoltre, hanno scoperto che l’ossitocina in sé non ha alcun effetto sulla plasticità sinaptica nell’ippocampo, ma è in qualche modo in grado di invertire gli effetti negativi dell’Aβ.
Il professor Saitoh sottolinea: “Questo è il primo studio al mondo che ha dimostrato che l’ossitocina può invertire i danni indotti dall’Aβ nell’ippocampo del topo”. Questo è solo un primo passo e restano da condurre ulteriori ricerche in vivo su modelli animali e poi sugli esseri umani prima di poter raccogliere conoscenze sufficienti per riposizionare l’ossitocina in un farmaco per l’Alzheimer. Ma il professor Saitoh rimane fiducioso.
Conclude: “Al momento, non esistono farmaci sufficientemente soddisfacenti per trattare la demenza, e sono auspicabili nuove terapie con nuovi meccanismi d’azione. Il nostro studio propone l’interessante possibilità che l’ ossitocina possa essere una nuova modalità terapeutica per il trattamento della perdita di memoria associata con disturbi cognitivi come il morbo di Alzheimer”.
“Ci aspettiamo che le nostre scoperte aprano una nuova strada alla creazione di nuovi farmaci per il trattamento della demenza causata dal morbo di Alzheimer.”
Il cosiddetto “ormone dell’amore”, l’ossitocina, non è solo coinvolto nel rafforzamento della relazione madre-figlio e nella regolazione dei legami sociali; è stato anche associato a disturbi di salute mentale come l’autismo, la sindrome di Asperger, l’ansia sociale e la vulnerabilità alla dipendenza. Inoltre, l’ossitocina innesca il processo della nascita ed è coinvolta in molti aspetti della riproduzione sessuale, nonché nei disturbi corrispondenti.
L’ormone esercita tutti questi effetti legandosi al recettore dell’ossitocina. Le sostanze che colpiscono il recettore dell’ossitocina hanno quindi un grande potenziale terapeutico per una varietà di malattie.
Dalla sua scoperta, avvenuta quasi 30 anni fa, i ricercatori hanno cercato di sviluppare farmaci che si leghino specificamente al recettore dell’ossitocina . Tuttavia, condurre tali esperimenti si è rivelato molto difficile. Fatta eccezione per l’ ormone ossitocina stesso, quasi nessun farmaco che mira al recettore dell’ossitocina è stato approvato per l’uso clinico.
Un team guidato da Andreas Plückthun, professore presso il Dipartimento di Biochimica dell’Università di Zurigo (UZH), ha ora determinato la struttura tridimensionale dettagliata del recettore dell’ossitocina legato al farmaco candidato retisiban, sviluppato per la soppressione dei pretermine lavoro.
“Chiarire la struttura del recettore dell’ossitocina è stata un’impresa estremamente impegnativa, che è riuscita solo grazie a una combinazione di metodi di evoluzione diretta e di ingegneria proteica che abbiamo sviluppato negli ultimi anni”, afferma Plückthun. “Comprendere l’esatta interazione tridimensionale del retosiban e del recettore dell’ossitocina a livello atomico funge da modello per lo sviluppo di nuove terapie che regolano il funzionamento del recettore”.
Gli scienziati hanno fatto anche un’ulteriore scoperta. “Per consentire un’efficiente propagazione della segnalazione indotta dall’ossitocina, il recettore dell’ossitocina deve interagire con due sostanze aggiuntive: colesterolo e magnesio”, afferma il Ph.D. il candidato Yann Waltenspühl.
La determinazione della forma esatta del recettore ha permesso ai ricercatori di identificare le regioni di interazione per entrambe queste sostanze. “L’identificazione di queste regioni precedentemente sconosciute migliora sostanzialmente la comprensione del meccanismo del recettore.”
Le nuove scoperte potrebbero anche essere direttamente applicabili ai recettori della vasopressina strettamente correlati . L’ormone vasopressina controlla il contenuto di acqua nei liquidi corporei e la pressione sanguigna , e i suoi recettori sono quindi bersagli farmacologici per il trattamento di molte malattie, dalle malattie renali allo scompenso cardiaco.
Proprio come il recettore dell’ossitocina , anche i recettori della vasopressina sono implicati nei disturbi dello spettro autistico. “Il nostro lavoro potrebbe quindi favorire lo sviluppo di nuovi farmaci per una gamma molto ampia di malattie umane gravi e diffuse”, afferma Andreas Plückthun.
Il ruolo dell’ormone oxt può estendersi oltre il parto e il comportamento sociale. Analizzando le mappe di espressione genetica e i modelli di attivazione cerebrale, i ricercatori dell’Università di Oslo hanno scoperto che l’ossitocina è coinvolta in una varietà di stati mentali complessi, come l’apprendimento e la ricompensa.
L’ossitocina è un ormone prodotto all’interno dell’ipotalamo, una regione del cervello grande quanto un acino d’uva situata appena sopra il palato. Dopo la produzione, viene secreto sia nel flusso sanguigno che nel cervello. Durante il parto, l’ormone agisce sui recettori dell’oxt nei muscoli uterini per aiutare a indurre le contrazioni.
È inoltre accertato che l’oxt rilasciata nel cervello aiuta a sostenere il comportamento sociale , facilitando il riconoscimento delle emozioni e lo sguardo nella regione degli occhi degli altri. Dato il suo ruolo nel parto e nel comportamento sociale, a volte è soprannominato “l’ormone dell’amore”.
La ricerca sugli animali ha dimostrato che i tipi di comportamento influenzati dall’oxt dipendono dalla posizione dei recettori dell’ossitocina nel cervello, ma si sa meno sulla posizione dei recettori dell’ossitocina nel cervello umano e se il sistema dell’oxt sia coinvolto in altri stati mentali.
I ricercatori del Centro norvegese per la ricerca sui disturbi mentali hanno creato mappe di espressione genetica del cervello del sistema dell’oxt oltre a oltre 20.000 altri geni da campioni di tessuto cerebrale post mortem. Successivamente hanno abbinato queste mappe di espressione genetica con modelli di attivazione cerebrale associati a vari comportamenti umani e stati mentali, che sono stati sintetizzati dalla libreria NeuroSynth, che contiene oltre 14.000 studi di imaging cerebrale.
I risultati hanno mostrato che il recettore dell’oxt aveva un’espressione superiore alla media in diverse aree del cervello, inclusi i gangli della base, l’amigdala e le regioni olfattive.
Inoltre, non solo l’espressione dei recettori dell’oxt è stata arricchita nelle regioni cerebrali alla base dell’elaborazione delle emozioni, ma i modelli di espressione sono stati anche collegati a una varietà di stati mentali che sono correlati, ma non tipicamente caratterizzati, come “sociali”, come l’apprendimento, la ricompensa, paura e stress.
L’autore principale Daniel Quintana spiega: “L’oxt è spesso associata al comportamento sociale, quindi è stato interessante vedere che l’espressione dei suoi recettori era fortemente arricchita in parti del cervello implicate in stati cognitivi che non sono tipicamente considerati sociali.
Ad esempio, abbiamo trovato un’espressione arricchita del recettore dell’oxt nelle regioni del cervello che sono alla base dell’elaborazione del gusto, il che è in linea con i primi lavori che suggerivano che l’ossitocina svolge un ruolo nella regolazione dell’appetito”.
I ricercatori hanno anche identificato una rete di geni dell’oxt che sono stati associati al rapporto vita-fianchi e al comportamento alimentare, evidenziando il ruolo sottovalutato dell’oxt nel metabolismo.
“Meno di 100 delle 20.000 mappe di espressione che abbiamo analizzato presentavano un’associazione più forte con diversi stati mentali associati alla ricompensa rispetto alla mappa dei recettori dell’oxt. Ciò suggerisce che il ruolo dell’oxt nel comportamento sociale è fortemente intrecciato con i processi di ricompensa nel cervello”, continua il dott. .Quintana.
Lars T. Westlye, professore associato presso l’Università di Oslo e autore senior dello studio, aggiunge: “Combinando le mappe cerebrali dell’espressione genetica e dei modelli di attivazione, questi risultati suggeriscono che il ruolo dell’oxt nel comportamento umano si estende ben oltre il parto e l’allattamento al seno.
Grazie alla generosa condivisione di dati e risorse attraverso l’Allen Brain Atlas e NeuroSynth, è ora possibile dedurre tale rilevanza funzionale sulla base della distribuzione anatomica delle reti di geni e proteine chiave nel cervello. Tali analisi hanno un grande potenziale per fornire nuove conoscenze sulle basi biologiche dei complessi tratti umani e dei disturbi del cervello”.