Un gruppo di ricerca multidisciplinare dell’Università della California, Irvine, ha rivelato che l’orologio circadiano – il pacemaker biologico che governa i ritmi quotidiani nei processi fisiologici, comprese le funzioni immunitarie – può essere sfruttato per migliorare l’efficacia della terapia antitumorale con inibitori del checkpoint. Gli inibitori del checkpoint impediscono a diverse proteine di legarsi alle cellule tumorali, consentendo alle cellule T del sistema immunitario di uccidere il tumore.
Correlazione tra orologio circadiano e cancro
Lo studio , pubblicato su Nature Immunology, fornisce informazioni più approfondite sull’intricata relazione tra l’ orologio circadiano , la regolazione immunitaria e lo sviluppo del tumore e ha scoperto che un approccio terapeutico che ottimizza l’erogazione dell’ora del giorno in base ai modelli circadiani unici di un individuo offre nuove strade per prevenzione e trattamento.
“L’interruzione del pacemaker biologico interno è un aspetto intrinseco della società moderna che può contribuire alla crescente incidenza di molti tipi di cancro . Abbiamo scoperto che una corretta regolazione dei ritmi circadiani è necessaria per sopprimere l’infiammazione e supportare il picco della funzione immunitaria”, ha detto l’autore corrispondente Selma.
Masri, professore associato di chimica biologica alla UC Irvine. “Comprendere esattamente come l’interruzione circadiana promuove la progressione della malattia potrebbe portare a una modificazione del comportamento per ridurre il rischio di cancro”.
I membri del team hanno utilizzato una tecnica avanzata di sequenziamento dell’RNA a cellula singola in un modello genetico di cancro del colon-retto e hanno identificato cambiamenti dipendenti dall’orologio che controllano il numero di cellule di derivazione mieloide che sopprimono l’attivazione delle cellule T.
Hanno scoperto che l’interruzione dell’orologio interno nelle cellule epiteliali che rivestono l’intestino altera la secrezione di proteine citochine, portando ad un aumento dell’infiammazione, ad un aumento del numero di cellule mieloidi immunosoppressive e alla progressione del cancro.
Questi risultati sono stati sfruttati per dimostrare che fornire l’immunoterapia nel momento della giornata in cui queste cellule mieloidi immunosoppressive sono più abbondanti ha migliorato significativamente l’efficacia dei blocchi dei checkpoint immunitari nei tumori solidi.
“Man mano che miglioreremo la nostra comprensione del meccanismo fondamentale della regolazione circadiana dell’immunità, saremo in grado di sfruttare la potenza dei ritmi naturali del corpo per combattere il cancro e sviluppare strategie di trattamento più personalizzate ed efficaci”, ha affermato l’autrice principale Bridget Fortin, della UC. Studente di dottorato di Irvine presso il Dipartimento di Chimica Biologica.
Sebbene questo studio rappresenti un significativo passo avanti nella definizione del controllo circadiano dell’immunità antitumorale, il team ritiene che la ricerca futura dovrebbe concentrarsi sull’esplorazione di ulteriori fattori e tipi di cellule che influenzano la risposta dell’ora del giorno alla terapia con inibitori del checkpoint.
Altri membri del team includevano studenti laureati della UC Irvine School of Medicine e docenti dei dipartimenti di chimica biologica, fisiologia e biofisica, chirurgia e medicina.
L’orologio circadiano influenza la crescita cellulare, il metabolismo e la progressione del tumore
In uno studio condotto dall’Università della California, Irvine, i ricercatori definiscono come l’orologio circadiano influenza la crescita cellulare, il metabolismo e la progressione del tumore.
La loro ricerca rivela anche come l’interruzione dell’orologio circadiano influisca sulla stabilità del genoma e sulle mutazioni che possono ulteriormente guidare percorsi critici di promozione del tumore nell’intestino.
Lo studio, intitolato “L’interruzione dell’orologio circadiano guida la perdita di eterozigosità dell’APC per accelerare il cancro del colon-retto”, è stato pubblicato oggi su Science Advances .
In questo studio, i ricercatori hanno scoperto che sia la distruzione genetica che quella ambientale dell’orologio circadiano contribuiscono alla mutazione del soppressore del tumore della poliposi adenomatosa coli (APC), che si trova nella stragrande maggioranza dei tumori del colon-retto umani (CRC).
Mutazioni puntiformi, delezioni ed eventi di perdita di eterozigosi (LOH) dell’APC sono stati segnalati in circa l’80% dei casi di CRC umano e sono queste mutazioni che guidano l’inizio dello sviluppo di adenoma intestinale.
“Come società, siamo esposti a diversi fattori ambientali che influenzano il nostro orologio biologico , tra cui il lavoro su turni notturni, l’esposizione prolungata alla luce, i cambiamenti nei cicli sonno/veglia e il comportamento alimentare alterato”, ha affermato Selma Masri, Ph.D., assistente professore. di chimica biologica presso la Scuola di Medicina dell’UCI. “Sorprendentemente, abbiamo osservato un aumento allarmante di diversi tumori a esordio giovanile, compreso il cancro del colon-retto.
La causa alla base di questa maggiore incidenza di cancro negli adulti tra i 20 e i 30 anni rimane indefinita. Tuttavia, sulla base dei nostri risultati, ora crediamo che l’interruzione dell’orologio circadiano gioca un ruolo importante.”
Secondo il National Institutes of Health, si è verificato un aumento allarmante del cancro del colon-retto a esordio precoce tra i giovani. Oggi, quasi il 10% dei casi di CRC vengono diagnosticati in persone di età inferiore ai 50 anni e questa tendenza è in costante aumento. I fattori di rischio sospetti includono aspetti ambientali, come lo stile di vita e i fattori dietetici, che notoriamente influenzano l’orologio circadiano.
Le mutazioni APC sono anche associate a secondi successi nei principali percorsi oncogenici, tra cui Kras, Braf, p53 e Smad4, e queste mutazioni guidano la progressione verso l’adenocarcinoma, contribuendo collettivamente alla progressione della malattia.
Questi risultati ora implicano l’alterazione dell’orologio circadiano nel determinare ulteriori mutazioni genomiche che sono fondamentali per accelerare il cancro del colon-retto .
L’orologio circadiano è un pacemaker biologico interno che governa numerosi processi fisiologici. La ricerca nel Masri Lab si concentra principalmente su come l’interruzione dell’orologio circadiano sia coinvolta nello sviluppo e nella progressione di alcuni tipi di cancro. I ricercatori del Masri Lab stanno portando avanti attivamente ulteriori ricerche volte a definire l’ impatto dell’orologio circadiano su altri tipi di cancro.
Le cellule del fegato influenzano l’orologio circadiano
Una ricerca condotta dall’Università del Queensland ha rivelato che le cellule del fegato influenzano l’orologio circadiano interno del corpo, che in precedenza si credeva fosse controllato esclusivamente dal cervello.
Il professore associato Frédéric Gachon dell’Istituto di bioscienza molecolare dell’UQ e il dottor Serge Luquet dell’Università Paris Cité/CNRS in Francia e i loro collaboratori hanno dimostrato che i topi con cellule di fegato umano trapiantate avevano ritmi circadiani modificati . La ricerca è stata pubblicata su Science Advances .
Il dottor Gachon ha affermato che l’orologio biologico interno circadiano controlla la maggior parte delle funzioni biologiche tra cui il sonno, la secrezione ormonale, la temperatura corporea e il metabolismo.
“I topi sono animali notturni, ma quando le loro cellule epatiche sono state sostituite con cellule umane , il loro orologio circadiano è avanzato di due ore: mangiavano e dormivano in orari diversi rispetto ai topi senza quelle cellule trapiantate”, ha detto il dottor Gachon.
“I topi nel nostro studio hanno iniziato a mangiare e ad essere attivi prima che iniziasse la notte, il che è molto insolito per un animale notturno.”
Fino ad ora, si pensava che la sincronizzazione del ritmo circadiano dei mammiferi fosse controllata esclusivamente da un orologio circadiano centrale composto da un gruppo di cellule cerebrali chiamato nucleo soprachiasmatico.
Il dottor Gachon afferma che questo studio mostra che le cellule del fegato umano in un topo possono agire sull’orologio centrale e modificare il comportamento circadiano.
“Le malattie del fegato e le malattie metaboliche come il diabete e l’obesità sono associate a disturbi del sonno, alimentazione irregolare e disturbi dell’orologio circadiano “, ha detto il dottor Gachon.
“Questo studio suggerisce che la funzione epatica anormale è probabilmente alla base di questo ritmo disturbato.
“Il nostro studio approfondisce la nostra comprensione dei meccanismi ormonali e neuronali coinvolti nel ruolo del fegato nel controllo dei ritmi circadiani.
“Suggerisce che il ripristino della fisiologia del fegato potrebbe apportare benefici alla salute e al benessere dei pazienti.
Dimostra anche che la regolazione dei ritmi circadiani è più complessa di quanto sospettassimo e presenta strade per indagare potenziali nuovi trattamenti per le malattie metaboliche”.