Uno studio condotto da Ryan W. Logan, Ph.D., professore di psichiatria e neurobiologia, ha scoperto mutazioni nelle cellule cerebrali chiave tra individui con uso cronico di oppioidi che potrebbero cambiare il modo in cui pensiamo alle strategie di trattamento per il disturbo da uso di oppioidi: “Una cosa a cui stiamo cercando di pensare è come possiamo curare il cervello?” disse il dottor Logan. “Per poterlo fare, devi capire cosa sta succedendo nel cervello umano . E spetta a noi poi capire quale sia la causa o la conseguenza dell’uso di oppioidi e di altri disturbi.”
Lo studio è stato pubblicato sulla rivista Nature Communications.
L’effetto di uso di oppioidi
La ricerca è stata condotta da ricercatori della Carnegie Mellon University, University of Pittsburgh School of Medicine, Boston University Chobanian and Avedisian School of Medicine, Harvard Medical School e University of Rochester School of Medicine, oltre a UMass Chan.
Logan ha affermato che i trattamenti sostitutivi degli oppioidi come il metadone e la buprenorfina, che riducono il craving, possono essere molto utili per il trattamento del disturbo da uso di oppioidi . Tuttavia, dal 90 al 95% delle persone ha una ricaduta. E con la presenza diffusa di farmaci potenti come il fentanil, una ricaduta potrebbe essere fatale.
“Non voglio togliere nulla a questi trattamenti tradizionali, ma non si tratta necessariamente di arrivare alla patologia causale, la cosa che realmente guida la successiva ricaduta, nel contesto di stress o instabilità ambientale, e alla biologia,” ha detto .
I ricercatori del presente studio hanno esaminato il tessuto cerebrale umano post-mortem di persone con disturbo da uso di oppioidi e li hanno confrontati con il tessuto cerebrale di persone senza uso cronico di oppioidi, nonché con modelli animali. Hanno iniziato con la regione dello striato dorsale del cervello, che secondo Logan è fondamentale per la transizione dall’uso occasionale di droga all’uso abituale o compulsivo.
Utilizzando un nuovo approccio chiamato sequenziamento dell’RNA a nucleo singolo, i ricercatori hanno isolato i nuclei degli individui con disturbo da uso di oppioidi e degli individui di controllo. Hanno quindi eseguito sequenziamenti su larga scala o array di espressione genica sulle singole cellule per capire cosa era cambiato.
Tra i punti salienti citati da Logan ci sono i cambiamenti pro-infiammatori che si sono verificati nello striato di individui con disturbo da uso di oppioidi che non erano solo nella microglia, o cellule immunitarie del cervello, ma anche nei neuroni.
“Abbiamo ipotesi e domande specifiche che stiamo sviluppando su come questi segnali infiammatori potrebbero diffondersi dalle cellule gliali ai neuroni, e cosa ciò potrebbe significare per i cambiamenti funzionali complessivi nelle cellule e nei circuiti, e come potremmo essere in grado di indirizzarli per trattamento”, ha detto Logan.
La seconda scoperta importante è stata che molti geni riflettevano cambiamenti nella salute delle cellule cerebrali. Quei geni sono stati arricchiti nei percorsi coinvolti nel danno al DNA, ha detto Logan. Il danno al DNA può portare a cambiamenti strutturali nel nostro DNA che, in ultima analisi, influiscono sulla funzione genetica e potrebbero essere coinvolti nella malattia. Un numero maggiore di danni al DNA è stato riscontrato in alcuni tipi di cellule nello striato, in particolare nei neuroni tra gli individui con disturbo da uso di oppioidi.
Lo stesso tipo di sequenziamento dell’RNA a singolo nucleo è stato eseguito su modelli animali che erano stati esposti ad alti livelli di morfina cronica. I ricercatori hanno trovato cambiamenti simili nei marcatori di danno al DNA in modelli animali che avevano un’esposizione cronica agli oppioidi, che secondo Logan suggerivano che la somministrazione cronica di oppioidi portasse all’accumulo di questi marcatori di danno al DNA.
Logan ha detto che questa ricerca offre anche spunti per capire potenzialmente cosa sta succedendo con i geni e le proteine in altre malattie neurodegenerative come l’Alzheimer.
Modelli di espressione genetica del cervello alterati dall’uso cronico di oppioidi
L’epidemia di abuso di oppioidi colpisce milioni di persone in tutto il mondo, ma i ricercatori sanno sorprendentemente poco sui cambiamenti molecolari causati dagli oppioidi nel cervello umano. Uno studio, apparso su Biological Psychiatry, mira a comprendere meglio quegli eventi molecolari; dimostrando che i geni sono espressi in modo diverso nel cervello delle persone con disturbo da uso di oppiacei (OUD) rispetto a quelli che non li usano.
“Questi cambiamenti potrebbero spiegare non solo la proprietà di dipendenza degli oppioidi, ma ciò che in definitiva causa danni al cervello e alla persona che soffre di disturbo da uso di oppioidi “, ha affermato Ryan Logan, Ph.D., professore associato presso la School of Medicine dell’Università di Boston, Boston. , MA, Stati Uniti e autore senior dello studio.
“Queste lacune nella nostra comprensione delle azioni degli oppioidi nel cervello limitano la nostra capacità di sviluppare terapie più efficaci”, ha spiegato il dottor Logan. “Per affrontare questo problema, abbiamo utilizzato nuovi metodi per identificare nuovi attori molecolari direttamente nel cervello di persone che lottavano con il disturbo da uso di oppioidi.”
Il dottor Logan e il suo team hanno ottenuto l’autopsia del tessuto cerebrale di 20 soggetti con OUD e uso cronico di oppioidi e 20 senza una storia di uso di oppioidi. Per identificare diversi modelli di espressione genetica, hanno utilizzato il sequenziamento dell’RNA (RNAseq), una tecnica che riflette la forza con cui i geni vengono espressi in un dato tessuto.
L’RNAseq della corteccia prefrontale dorsolaterale e del nucleo accumbens , due aree cerebrali fortemente associate alla fisiopatologia della dipendenza, ha mostrato che alcuni geni erano espressi in modo diverso nelle persone con OUD rispetto ai controlli.
I geni colpiti rientravano in due grandi categorie: geni che codificano per molecole immunitarie proinfiammatorie; e quelli coinvolti nel rimodellamento della matrice extracellulare, il che suggerisce che le connessioni tra i neuroni potrebbero essere state alterate dall’uso di oppioidi.
I risultati hanno anche indicato che le cellule immunitarie residenti nel cervello, chiamate microglia, erano presenti a livelli più elevati nel cervello delle persone con OUD.
“Abbiamo scoperto diversi importanti percorsi molecolari che sono parte integrante della mediazione delle conseguenze dell’uso cronico di oppioidi sul cervello.
Queste molecole sono responsabili della formazione e del mantenimento dell’ambiente locale necessario affinché i neuroni funzionino correttamente, così come le molecole critiche per l’infiammazione locale che possono influenzano la risposta del cervello agli oppioidi.
Insieme, questi attori rappresentano nuovi bersagli sia nella patologia che nel trattamento del disturbo da uso di oppioidi”, ha affermato il dottor Logan.
John Krystal, MD, redattore di Biological Psychiatry , ha detto dello studio: “Quanto più a fondo comprendiamo i disturbi legati all’uso di oppioidi, tanto più complessa è la biologia che emerge. Questo studio evidenzia che la dipendenza da oppioidi è associata a cambiamenti attesi nei marcatori della risposta neurale e plasticità, ma anche con cambiamenti neuro-infiammatori associati alla microglia.
Questi risultati suggeriscono nuove importanti direzioni che possono essere seguite in studi più ampi e che ampliano la nostra visione della neurobiologia, e potenzialmente del trattamento, del disturbo da uso di oppioidi “.
Prevedere il rischio di ricaduta per il recupero dei dipendenti da oppioidi soggetti a prescrizione
Per la prima volta, gli scienziati della Rutgers hanno utilizzato una tecnica diagnostica nel campo della dipendenza da oppioidi che ritengono abbia il potenziale per determinare quali pazienti dipendenti da oppioidi hanno maggiori probabilità di avere una ricaduta.
Utilizzando un algoritmo che cerca modelli nella struttura del cervello e nella connettività funzionale, i ricercatori sono stati in grado di distinguere gli utilizzatori di oppioidi soggetti a prescrizione dai partecipanti sani. Se il trattamento ha successo, il loro cervello assomiglierà al cervello di qualcuno che non è dipendente dagli oppioidi.
“Le persone possono dire una cosa, ma i modelli cerebrali non mentono”, ha affermato Suchismita Ray, ricercatore capo e professore associato presso il Dipartimento di Informatica sanitaria presso la Rutgers School of Health Professions. “I modelli cerebrali che l’algoritmo ha identificato dal volume cerebrale e dai biomarcatori di connettività funzionale dei consumatori di oppioidi soggetti a prescrizione sono molto promettenti per migliorare la diagnosi attuale”.
Nello studio, pubblicato su NeuroImage: Clinical , Ray e i suoi colleghi hanno utilizzato la risonanza magnetica per osservare la struttura e la funzione del cervello nelle persone con diagnosi di disturbo da uso di oppioidi soggetti a prescrizione che erano in cerca di un trattamento rispetto a individui senza storia di utilizzo di oppioidi.
Le scansioni hanno esaminato la rete cerebrale ritenuta responsabile del desiderio di droga e dell’uso compulsivo di droghe. Al termine del trattamento, se questa rete cerebrale non è cambiata, è necessario ulteriore trattamento.
“Il nostro approccio è stato in grado di separare i consumatori di oppioidi da prescrizione dai partecipanti sani in base sia al volume del cervello che ai dati di connettività funzionale. Non saremmo stati in grado di rilevare differenze di connettività funzionale tra i gruppi senza l’analisi dell’apprendimento automatico. Il disturbo da uso di oppioidi ha raggiunto proporzioni epidemiche negli Stati Uniti, sollevando un bisogno urgente di strumenti biologici diagnostici che possano migliorare le previsioni delle caratteristiche della malattia,” ha detto Ray nello studio.
Gli individui con disturbo da uso vengono attualmente diagnosticati sulla base dei dati forniti da loro stessi, che secondo i ricercatori possono essere soggetti a pregiudizi.
Questo algoritmo di apprendimento automatico, che estrae rapidamente enormi quantità di dati, offre il potenziale per rilevare se la connettività e la struttura funzionale del cervello in un consumatore in recupero è tornata a livelli normali o quasi normali dopo il trattamento.
Dato l’alto tasso di morti per overdose e di ricadute tra i consumatori, è fondamentale diagnosticare accuratamente i pazienti dipendenti da oppioidi per migliorare i risultati del trattamento ed evitare morti per overdose.
L’alterazione del processo infiammatorio accompagna il disturbo da uso di oppioidi
I tassi di prevalenza del disturbo OUD sono aumentati drasticamente, accompagnati da un’ondata di decessi per overdose: quasi 50.000 negli Stati Uniti nel 2019. Sebbene la dipendenza sia stata ampiamente studiata in modelli preclinici, la comprensione delle alterazioni biologiche che si verificano nel cervello di persone che fanno uso cronico e a cui è stata diagnosticata l’OUD rimane limitato.
Per affrontare questo problema, i ricercatori della Boston University School of Medicine (BUSM) hanno condotto il più grande studio trascrittomico (lo studio di tutte le molecole di RNA all’interno di una cellula) per data utilizzando cervelli post-mortem di persone con OUD.
I loro risultati mostrano, per la prima volta, un ruolo critico della neuroinfiammazione come causa delle alterazioni patologiche del cervello prodotte dall’uso cronico. Identificano anche la microglia (le cellule immunitarie più importanti del sistema nervoso centrale e le prime a rispondere quando qualcosa va storto nel cervello) come il tipo di cellula responsabile di molti di questi cambiamenti.
“Il nostro studio ha prodotto una serie di scoperte sorprendenti e importanti, tra cui il modo in cui due delle regioni cerebrali più critiche associate alla dipendenza, la corteccia prefrontale e il nucleo accumbens, comunicano tra loro in condizioni “sane”, nonché il modo in cui gli oppioidi alterano processi cerebrali fondamentali che contribuiscono alla dipendenza” ha spiegato l’autore corrispondente Ryan W. Logan, Ph.D., professore associato di farmacologia e terapie sperimentali al BUSM.
Per studiare i cambiamenti molecolari nel cervello umano associati alla dipendenza, i ricercatori hanno utilizzato approcci trascrittomici e computazionali per esaminare i cambiamenti genetici nella corteccia prefrontale e nel nucleo accumbens e hanno scoperto cambiamenti associati all’infiammazione e alla struttura/funzione sinaptica nel cervello di persone che sono con diagnosi di OUD. “I dati rivelano un nuovo meccanismo attraverso il quale possono alterare la struttura del cervello per cambiare la plasticità sinaptica, con conseguenti cambiamenti comportamentali”, ha affermato Logan.
Secondo i ricercatori, l’infiammazione nel cervello è correlata a diversi disturbi psichiatrici e neurologici, tra cui la neurodegenerazione e le malattie cerebrali legate all’invecchiamento. “I nostri risultati evidenziano il potenziale ruolo dell’attivazione di specifici percorsi infiammatori nel cervello e la loro interazione nei processi cerebrali legati alla cognizione, all’impulsività, all’assunzione di rischi e all’uso di sostanze”, ha aggiunto.
Il ricercatore ritiene che questo lavoro offra un nuovo contesto per le azioni neuroinfiammatorie nel cervello umano che potrebbe spiegare come gli oppioidi producono disfunzioni del circuito. Inoltre, potrebbe fornire nuove informazioni sui potenziali bersagli per lo sviluppo terapeutico nel trattamento delle persone che soffrono di dipendenza.