Uno studio condotto dai ricercatori del Medical Research Council (MRC) ha identificato varianti genetiche in due geni che hanno alcuni dei maggiori impatti sul rischio di obesità scoperti fino ad oggi. La scoperta di varianti rare nei geni BSN e APBA1 sono alcuni dei primi geni correlati all’obesità identificati per i quali l’aumento del rischio di obesità non viene osservato fino all’età adulta.
Il ruolo delle varianti genetiche nell’obesità
Lo studio, pubblicato su Nature Genetics , è stato condotto da ricercatori dell’MRC Epidemiology Unit e dell’MRC Metabolic Diseases Unit presso l’Institute of Metabolic Science, entrambi con sede presso l’Università di Cambridge.
I ricercatori hanno utilizzato la UK Biobank e altri dati per eseguire il sequenziamento dell’intero esoma dell’indice di massa corporea (BMI) in oltre 500.000 individui.
Hanno scoperto che le varianti genetiche nel gene BSN, noto anche come Fagotto, possono aumentare il rischio di obesità fino a sei volte ed erano anche associate ad un aumento del rischio di steatosi epatica non alcolica e di diabete di tipo 2.
È stato scoperto che le varianti del gene Fagotto colpiscono 1 adulto su 6.500, quindi potrebbero colpire circa 10.000 persone nel Regno Unito.
L’obesità è una delle principali preoccupazioni per la salute pubblica in quanto rappresenta un fattore di rischio significativo per altre malattie gravi, tra cui le malattie cardiovascolari e il diabete di tipo 2, ma le ragioni genetiche per cui alcune persone sono più inclini all’aumento di peso non sono completamente comprese.
Precedenti ricerche hanno identificato diverse varianti genetiche associate all’obesità che conferiscono grandi effetti fin dall’infanzia, agendo attraverso la via leptina-melanocortina nel cervello, che svolge un ruolo chiave nella regolazione dell’appetito.
Tuttavia, sebbene sia BSN che APBA1 codifichino proteine presenti nel cervello, non è attualmente noto che siano coinvolti nella via leptina-melanocortina. Inoltre, a differenza dei geni dell’obesità precedentemente identificati, le varianti in BSN e APBA1 non sono associate all’obesità infantile .
Ciò ha portato i ricercatori a credere di aver scoperto un nuovo meccanismo biologico per l’obesità, diverso da quelli che già conosciamo per le varianti genetiche dell’obesità precedentemente identificate.
Sulla base delle ricerche pubblicate e degli studi di laboratorio riportati in questo articolo, che indicano che BSN e APBA1 svolgono un ruolo nella trasmissione di segnali tra le cellule cerebrali , i ricercatori suggeriscono che la neurodegenerazione legata all’età potrebbe influenzare il controllo dell’appetito.
Il professor John Perry, autore dello studio e ricercatore MRC presso l’Università di Cambridge, ha dichiarato: “Questi risultati rappresentano un altro esempio del potere degli studi genetici su larga scala sulla popolazione umana di migliorare la nostra comprensione delle basi biologiche delle malattie. identificati nella BSN conferiscono alcuni dei maggiori effetti sull’obesità, sul diabete di tipo 2 e sulla malattia del fegato grasso osservati fino ad oggi e evidenziano un nuovo meccanismo biologico che regola il controllo dell’appetito”.
L’accessibilità di database su larga scala come quello della UK Biobank ha consentito ai ricercatori di cercare varianti genetiche rare che potrebbero essere responsabili di condizioni quali l’obesità.
Per questo studio, i ricercatori hanno lavorato a stretto contatto con AstraZeneca per replicare i loro risultati in coorti esistenti utilizzando dati genetici di individui provenienti dal Pakistan e dal Messico. Questo è importante poiché i ricercatori possono ora applicare le loro scoperte oltre gli individui di origine europea.
Se i ricercatori riuscissero a comprendere meglio la biologia neurale dell’obesità, questa potrebbe presentare più potenziali bersagli farmacologici per trattare l’obesità in futuro.
Il Dott. Slavé Petrovski, vicepresidente del Centro per la ricerca genomica di AstraZeneca, ha affermato: “Studi rigorosi su larga scala come questo stanno accelerando il ritmo con cui scopriamo nuove conoscenze sulla biologia delle malattie umane. Collaborando tra il mondo accademico e industriale, sfruttando le risorse globali set di dati per la validazione e incorporando un approccio genomico alla medicina in modo più ampio, continueremo a migliorare la nostra comprensione della malattia, a beneficio dei pazienti”.
Il professor Giles Yeo, autore dello studio presso l’Unità di malattie metaboliche dell’MRC, ha aggiunto: “Abbiamo identificato due geni con varianti che hanno l’impatto più profondo sul rischio di obesità a livello di popolazione che abbiamo mai visto, ma forse ancora più importante, che il La variazione nel Fagotto è legata all’obesità ad esordio in età adulta e non all’obesità infantile. Pertanto questi risultati ci danno un nuovo apprezzamento della relazione tra genetica, neurosviluppo e obesità”.
Obesità collegata a geni specifici del sesso e dell’età
Dall’influenza sul modo in cui il nostro corpo immagazzina il grasso al modo in cui il nostro cervello regola l’appetito, centinaia di geni, insieme a fattori ambientali, determinano collettivamente il nostro peso e le nostre dimensioni corporee.
Ora, i ricercatori aggiungono a tale elenco diversi geni che sembrano influenzare il rischio di obesità in determinati sessi ed età. Lo studio, pubblicato sulla rivista Cell Genomics , potrebbe far luce sui nuovi percorsi biologici alla base dell’obesità ed evidenziare come il sesso e l’età contribuiscano alla salute e alle malattie.
“Ci sono un milione e una ragione per cui dovremmo pensare al sesso, all’età e ad altri meccanismi specifici piuttosto che limitarci a raggruppare tutti insieme e dare per scontato che il meccanismo della malattia funzioni allo stesso modo per tutti”, afferma l’autore senior John Perry, genetista e ricercatore. professore presso il Wellcome-MRC Institute of Metabolic Science, Università di Cambridge, Regno Unito “Non ci aspettiamo che le persone abbiano una biologia completamente diversa, ma puoi immaginare che cose come gli ormoni e la fisiologia possano contribuire a rischi specifici.”
Per chiarire il ruolo del sesso nel rischio di obesità, il gruppo di ricerca ha sequenziato l’esoma, la parte del genoma che codifica le proteine, di 414.032 adulti provenienti dallo studio UK Biobank. Hanno esaminato varianti, o mutazioni, all’interno dei geni associati all’indice di massa corporea (BMI) rispettivamente negli uomini e nelle donne. Basato su altezza e peso, il BMI è una misura stimata dell’obesità. La ricerca ha scoperto cinque geni che influenzano il BMI nelle donne e due negli uomini.
Tra questi, varianti difettose di tre geni – DIDO1, PTPRG e SLC12A5 – sono collegate a un BMI più elevato nelle donne, fino a quasi 8 kg/m² in più, mentre non hanno alcun effetto sugli uomini. Oltre l’80% delle donne con varianti DIDO1 e SLC12A5 presentavano obesità, come approssimato dal loro BMI. Gli individui portatori di varianti DIDO1 avevano associazioni più forti con livelli di testosterone più elevati e un aumento del rapporto vita-fianchi, entrambi indicatori di rischio per complicazioni legate all’obesità come il diabete e le malattie cardiache.
Altri con varianti SLC12A5 avevano probabilità più elevate di avere il diabete di tipo 2 rispetto ai non portatori. Questi risultati evidenziano geni precedentemente inesplorati che sono implicati nello sviluppo dell’obesità nelle donne ma non negli uomini.
Perry e il suo collega hanno poi ripetuto il loro metodo per cercare fattori specifici dell’età cercando varianti genetiche associate alle dimensioni corporee dell’infanzia in base ai ricordi dei partecipanti.
Hanno identificato due geni, OBSCN e MADD, che non erano precedentemente collegati alle dimensioni corporee e al grasso dell’infanzia. Mentre i portatori delle varianti OBSCN avevano maggiori probabilità di avere un peso maggiore da bambini, i portatori della variante MADD erano associati a dimensioni corporee più piccole. Inoltre, le varianti genetiche che agiscono sul MADD non hanno avuto alcuna associazione con il rischio di obesità negli adulti, evidenziando effetti specifici dell’età sulle dimensioni corporee.
“Ciò che è abbastanza sorprendente è che se si osserva la funzione di alcuni di questi geni che abbiamo identificato, molti sono chiaramente coinvolti nella risposta al danno del DNA e nella morte cellulare”, afferma Perry.
L’obesità è un disturbo legato al cervello, mentre i fattori biologici e ambientali agiscono per influenzare l’appetito. “Attualmente non esiste un paradigma biologico ben compreso su come la risposta al danno del DNA influenzerebbe le dimensioni del corpo . Questi risultati ci hanno dato un segnale per suggerire che la variazione in questo importante processo biologico potrebbe svolgere un ruolo nell’eziologia dell’obesità”.
Successivamente, il gruppo di ricerca spera di replicare lo studio in una popolazione più ampia e diversificata. Hanno inoltre in programma di studiare i geni negli animali per esaminarne la funzione e il rapporto con l’obesità.
“Siamo nelle primissime fasi di identificazione della biologia interessante”, afferma Perry. “Speriamo che lo studio possa rivelare nuovi percorsi biologici che un giorno potrebbero aprire la strada alla scoperta di nuovi farmaci per l’obesità”.
I geni che possono predire le complicanze dell’obesità differiscono tra i sessi
L’obesità causa molti problemi di salute e peggiora diverse malattie croniche, tra cui il diabete di tipo 2 e le malattie cardiovascolari. Tuttavia, alcune persone obese sono più suscettibili alle complicazioni rispetto ad altre. Gli scienziati sono da tempo alla ricerca dei geni legati all’obesità che predispongono le persone a tali condizioni, ma è stato difficile approfondire centinaia di indizi per identificare i geni che potrebbero aumentare il rischio.
In uno studio pubblicato su Nature Genetics intitolato “Genetica della distribuzione adiposa sessualmente dimorfica negli esseri umani”, i ricercatori dell’Università di Chicago hanno caratterizzato l’impatto di una variante genetica associata a un rapporto vita-fianchi più elevato, un misura del grasso addominale, necessario per la formazione delle cellule adipose nell’uomo.
Questa variante è anche associata a livelli ematici di colesterolo e trigliceridi più elevati nelle donne , ma non negli uomini, e contribuisce all’accumulo di grasso in eccesso come risultato della dieta nei topi femmina, ma non nei maschi, suggerendo che geni simili potrebbero portare a diversi modelli di grasso. distribuzione e rischio di malattie legate all’obesità per le donne.
“Pensiamo all’obesità come a una malattia primaria o a una fonte di morbilità, ma in realtà l’obesità favorisce la comparsa di malattie cardiovascolari e metaboliche come il diabete, gli attacchi cardiaci e l’ipertensione”, ha affermato Marcelo Nobrega, MD, Ph.D. ., Professore di genetica umana all’Università di Chicago e autore senior dello studio. “Tutti questi sono correlati, ma la parte sconcertante è che non tutte le persone obese sviluppano questo tipo di complicazioni.”
La distribuzione del grasso nel corpo sembra giocare un ruolo importante nello sviluppo della malattia. Un maggiore deposito di grasso nell’addome e attorno agli organi vitali è stato collegato a un aumento della resistenza all’insulina e dell’infiammazione e prevede un rischio più elevato di malattie cardiovascolari , insufficienza renale e ictus. La quantità di grasso addominale viene comunemente misurata dal rapporto vita-fianchi, che divide la misurazione della vita di una persona per la misurazione dei fianchi. Rapporti pari o inferiori a 0,99 per gli uomini e 0,90 o inferiori per le donne sono considerati sani.
Nella nuova ricerca, il team di Nobrega ha condotto diversi studi di associazione a livello di trascrittoma (TWAS) che hanno confrontato i genomi di centinaia di individui per identificare i geni collegati all’obesità e a un rapporto vita-fianchi più elevato.
Il rapporto è quello che viene chiamato tratto sessualmente dimorfico, nel senso che appare in modo diverso nei maschi e nelle femmine. Uomini e donne hanno naturalmente rapporti diversi e la silhouette del corpo di un uomo medio è diversa da quella di una donna.
L’ analisi genetica ha rilevato 91 geni che aiutano a regolare la distribuzione del grasso principalmente nelle donne. La maggior parte delle varianti genetiche associate a questi geni non alterano la sequenza dei geni che codificano per le proteine, ma si verificano in regioni non codificanti che si ritiene controllino dove e quanto un gene viene espresso.
È interessante notare che la maggior parte di queste varianti appartengono a una classe di elementi del DNA chiamati ripetizioni Alu o retrotrasposoni, che sono resti di antiche infezioni virali che furono integrate nel genoma umano e che oggi mantengono centinaia di migliaia di copie, costituendo quasi la metà delle varianti umane non codificanti. genoma.
“Una volta pensavamo che la maggior parte di questi fossero siti archeologici di battaglie avvenute in passato tra il nostro genoma e quello dei virus. Ma poi, nel corso degli anni, le persone hanno iniziato a rendersi conto che molte di queste sequenze di DNA che provenivano da virus sono in realtà diventate funzionale nel genoma umano “, ha detto Nobrega.
Questi cosiddetti “geni che saltano” potrebbero aver collegato modelli di distribuzione del grasso negli esseri umani, con implicazioni per la salute metabolica delle donne. I ricercatori si sono poi concentrati su un gene chiamato SNX10, che era fortemente associato al rapporto vita-fianchi nelle donne ma non negli uomini.
Hanno scoperto che SNX10 controlla la capacità degli adipociti, o cellule adipose, di accumulare lipidi e depositi di grasso. In un modello murino , quando i ricercatori hanno eliminato SNX10 negli adipociti, i topi femmine non sono diventati obesi se nutriti con una dieta ricca di grassi, mentre i maschi sì.
Il team ha anche effettuato ricerche nella Biobank del Regno Unito, un database GWAS contenente più di 700.000 genomi, e ha scoperto che non solo SNX10 è collegato a un rapporto vita-fianchi più elevato nelle donne, ma è anche associato a livelli più elevati di colesterolo e trigliceridi, che sono comunemente associati a malattie cardiovascolari.
“Abbiamo ora identificato un gene, tra le centinaia di geni coinvolti nell’accumulo di grasso o nell’obesità, che potrebbe avere maggiori probabilità di causare complicazioni alla malattia e, cosa interessante, lo fa principalmente nelle donne”, ha detto Nobrega. “Questo è ciò a cui miravamo.”
Il prossimo passo, ha detto Nobrega, è quello di scavare nella biologia di SNX10 e di altri geni simili per capire come ha questi effetti sul metabolismo e forse un giorno renderlo un bersaglio per il trattamento.
“Abbiamo troppi geni associati alle malattie e una delle sfide è vagliarli e trovare quelli che hanno maggiori probabilità di essere bersagli credibili”, ha affermato. “Ora, riteniamo che la strada che ci ha portato a trovare SNX10 sia un buon modo per identificare altri geni che potrebbero essere suscettibili di sviluppo terapeutico”.
