I ricercatori dell’Ospedale universitario di Bonn (UKB) e dell’area di ricerca transdisciplinare “Life & Health” dell’Università di Bonn hanno ora identificato, in uno studio sull’obesità, la proteina EPAC1 come nuovo bersaglio farmacologico per aumentare la massa e l’attività del grasso bruno. Le cellule di grasso bruno convertono l’energia in calore, una chiave per eliminare i depositi di grasso indesiderati. Inoltre, proteggono anche dalle malattie cardiovascolari.
I risultati della ricerca sono stati pubblicati sulla rivista Nature Cell Biology.
Obesità: perché il grasso bruno è importante
L’obiettivo a lungo termine dello studio è trovare farmaci che supportino la perdita di peso. L’obesità è definita come un aumento patologico del grasso bianco ed è diventata un grave problema in tutto il mondo, con un rischio notevolmente maggiore di malattie cardiovascolari come infarto e ictus.
“L’esercizio fisico e la dieta non sono sufficienti per perdere peso in modo efficace e permanente”, afferma l’autore corrispondente Prof. Alexander Pfeifer, direttore dell’Istituto di farmacologia e tossicologia dell’Ospedale universitario di Bonn e membro delle aree di ricerca transdisciplinari (TRA) “Life & Salute” e “Futuro sostenibile” presso l’Università di Bonn.
“I nostri alimenti ad alto contenuto energetico fanno sì che l’energia venga immagazzinata nel grasso bianco. Ma perdere peso non è così facile, poiché il corpo risparmia energia in risposta a una dieta ipocalorica. Quindi il nostro obiettivo è ottenere un ulteriore rilascio di energia.”
Le cellule di grasso bruno, invece, agiscono come un forno biologico e garantiscono, ad esempio, che i neonati possano far fronte all’esposizione al freddo dopo la nascita. Tuttavia, gli adulti difficilmente hanno grasso bruno, che si trova soprattutto nelle persone giovani e magre. “Ci siamo quindi chiesti come aumentare la massa di grasso bruno riducendo contemporaneamente il grasso bianco cattivo”, afferma la ricercatrice post-dottorato di Bonn e prima autrice dello studio sull’obesità, la Dott.ssa Laia Reverte-Salisa.
Insieme ai ricercatori del Centro medico universitario di Amburgo-Eppendorf, Helmholtz di Monaco e dell’Università di Tolosa-Paul Sabatier, il team di Bonn ha studiato la via di segnalazione del cAMP nel metabolismo dei grassi che svolge un ruolo centrale nelle cellule adipose ed è fondamentale nello studio dell’obesità.
Usando un modello murino, hanno scoperto che la proteina relativamente sconosciuta “proteine di scambio attivate direttamente dal cAMP” (EPAC1), è responsabile della crescita del grasso bruno. Inoltre, l’EPAC1 aumenta addirittura la formazione di cellule di grasso bruno nel grasso bianco, chiamate anche cellule “beige”.
Il team del Prof. Pfeifer ha inoltre dimostrato che la via di segnalazione è attiva anche nelle cellule adipose umane. Inoltre, hanno confermato la funzione di EPAC1 negli organoidi umani, microstrutture simili ad organi che fungono da modello di grasso bruno umano.
I ricercatori di Bonn hanno inoltre scoperto che una variante del gene umano EPAC1 non funzionale è associata a un aumento dell’indice di massa corporea (BMI). “Il nostro studio dimostra che l’EPAC1 è un obiettivo interessante per aumentare la massa grassa bruna e quindi anche il dispendio energetico “, afferma il Prof. Pfeifer, a proposito di una soluzione per l’obesità.
In considerazione dell’aumento mondiale dell’obesità, spera di sviluppare nuove terapie che aiutino le persone colpite a combattere le malattie metaboliche. Questo studio è stato condotto nel contesto del Centro di ricerca collaborativo DFG Transregio-SFB 333 “Brown and Beige Fat—Organ Interactions, Signaling Pathways and Energy Balance (BATenergy)”, che sta perseguendo una migliore comprensione dei diversi tipi di tessuto adiposo e il loro ruolo nelle malattie metaboliche.
La proteina Asc-1 regola la formazione di adipociti beige brucia grassi o bianchi accumulatori di grasso, che possono avere un impatto sullo sviluppo di malattie metaboliche. Lo dimostra uno studio attuale dell’Helmholtz Zentrum München e del Centro tedesco per la ricerca sul diabete (DZD). I risultati aprono nuovi approcci per prevenire lo sviluppo di malattie metaboliche.
Non tutto il grasso è uguale: esiste il tessuto adiposo bianco, marrone e beige. Mentre le cellule adipose bianche fungono da riserve di energia, l’energia in eccesso viene bruciata nel tessuto adiposo marrone e beige. Troppo grasso bianco è considerato malsano. Se il tessuto adiposo bianco aumenta in modo significativo negli adulti con obesità, possono svilupparsi malattie metaboliche come il diabete o la sindrome metabolica.
La situazione è diversa nei bambini: lì la formazione iniziale del tessuto adiposo bianco è un prerequisito per un metabolismo sano. Ma in cosa differisce il tessuto adiposo dell’adolescente dal tessuto adiposo bianco dell’adulto? Per rispondere a questa domanda, i ricercatori hanno studiato la composizione del tessuto adiposo bianco di topi giovani e adulti utilizzando il sequenziamento dell’RNA di singole cellule.
I ricercatori hanno scoperto che il tessuto adiposo dell’adolescente differisce notevolmente dal grasso bianco dell’adulto, soprattutto in termini di proprietà e composizione delle cellule precursori del grasso.
I ricercatori hanno scoperto un sottogruppo speciale di cellule precursori del grasso nel tessuto adiposo dell’adolescente che contengono la proteina Asc-1, che sarebbe altrimenti presente negli adipociti maturi.
Queste cellule precursori si differenziano prevalentemente in adipociti bianchi e la formazione di adipociti beige “sani” viene attivamente soppressa. In ulteriori indagini biologiche cellulari, il team guidato dalla prima autrice Lisa Suwandhi è stato in grado di dimostrare che la perdita della funzione Asc-1 promuove la formazione di adipociti beige.
“Queste conoscenze sui processi fisiologici della crescita del tessuto adiposo ci consentono di sviluppare nuove strategie per prevenire le conseguenze metaboliche dannose dell’obesità”, ha affermato l’ultimo autore, il dottor Siegfried Ussar. I ricercatori stanno già portando avanti ulteriormente questo approccio.
Attualmente stanno stabilendo strategie per modulare la funzione Asc-1 nel tessuto adiposo dell’organismo vivente ed esplorando modi per promuovere un’espansione sana del tessuto adiposo. L’obiettivo è aiutare i pazienti obesi a mantenere un metabolismo sano in futuro e guadagnare così tempo per trattare l’obesità con un approccio olistico.
La funzione e la distribuzione del tessuto adiposo nell’organismo cambiano durante il corso della vita. Le cellule di grasso beige, un tipo speciale di adipociti, hanno la capacità di utilizzare le riserve energetiche – depositi di grasso – generando calore in un processo noto come termogenesi. Con l’avanzare dell’età gli adipociti beige assumono la morfologia degli adipociti bianchi. L’attività termogenica cessa e con essa la capacità delle cellule di bruciare i grassi.
Di conseguenza, aumenta il rischio di obesità. Un team che lavora con i ricercatori di Friburgo, il Prof. Dr. Roland Schüle e la Dr.ssa Delphine Duteil, ha ora dimostrato che l’enzima epigenetico lisina demetilasi 1 specifica (Lsd1) svolge un ruolo chiave in questa trasformazione.
Il numero di adipociti beige diminuisce quando i livelli di Lsd1 diminuiscono nel tessuto adiposo che invecchia. Il gruppo è stato tuttavia in grado di mantenere la produzione di Lsd1 specificamente nelle cellule adipose, riducendo così la trasformazione correlata all’età del tessuto adiposo da beige a bianco.
In un esperimento con i topi, la quantità di adipociti beige negli animali più anziani è stata mantenuta quasi al livello corrispondente a quello dei topi più giovani.
Al contrario, il gruppo di ricerca ha anche dimostrato che la perdita di Lsd1 negli animali più giovani porta alla trasformazione prematura delle cellule adipose. Per osservarlo, i ricercatori hanno marcato gli adipociti beige con una proteina fluorescente e hanno riprodotto la loro trasformazione in tessuto adiposo bianco.
Le cellule di grasso beige possono essere generate, ad esempio, utilizzando il trattamento a freddo. Questi poi utilizzano gli acidi grassi per produrre calore. Di conseguenza, l’aumento di peso corporeo è limitato.
I ricercatori hanno dimostrato, nel loro studio sull’obesità, che l’Lsd1 non è essenziale solo per lo sviluppo degli adipociti beige, ma anche per il mantenimento delle cellule adipose beige. Pertanto, un livello elevato di Lsd1 è indispensabile per un efficiente consumo di calorie.
Le analisi hanno mostrato inoltre che Lsd1 mantiene gli adipociti beige mediante il gene bersaglio Pparα. Questo gene è interessante dal punto di vista terapeutico, perché farmaci selettivi ed efficaci per l’obest possono attivarlo o sopprimerlo con relativa facilità.
Nei loro esperimenti, il team ha dimostrato che l’attivazione farmacologica di Pparα è sufficiente per ostacolare la perdita prematura delle cellule adipose beige nei topi con bassi livelli di Lsd1. Gli animali erano quindi protetti da obesità causata dalla perdita di Lsd1.
Roland Schüle e Delphine Duteil svolgono le loro ricerche sull’obesità presso il Dipartimento di Urologia e Centro di ricerca clinica del Medical Center dell’Università di Friburgo. Schüle è membro del cluster di eccellenza del Centro BIOSS per gli studi sulla segnalazione biologica dell’Università di Friburgo.
