I ricercatori di Vanderbilt hanno dimostrato che un gruppo di microRNA – piccoli pezzi di RNA che regolano l’espressione genetica – funzionano in un tipo di cellule immunitarie chiamate macrofagi per aiutare a proteggere dai difetti metabolici nell’obesità. I risultati dello studio forniscono uno sguardo sulla funzione dei macrofagi nel tessuto adiposo e potrebbero aprire nuove strade terapeutiche per prevenirne le malattie associate, ha affermato Heather Pua, MD, Ph.D., assistente professore di Patologia, Microbiologia e immunologia e autore senior del nuovo studio.
I risultati della ricerca sono stati pubblicati sulla rivista Cell Reports.
Obesità: qualche dettaglio sul nuovo studio
“Dobbiamo comprendere i dettagli della patogenesi cellulare e molecolare dell’obesità per progettare in definitiva interventi terapeutici, che in questo caso potrebbero prendere di mira i microRNA o i geni e le vie di segnalazione che influenzano”, ha detto Pua.
Pua e il suo gruppo erano interessati ai macrofagi perché studi precedenti avevano scoperto che sono il tipo di cellula immunitaria più abbondante nel tessuto adiposo .
“C’è una letteratura emergente negli ultimi 20 anni secondo cui le cellule immunitarie svolgono un ruolo critico nel tessuto adiposo nella regolazione della nostra salute metabolica e delle risposte all’obesità”, ha detto Pua. “Il nostro obiettivo è stato quello di cercare di capire in che modo le cellule immunitarie proteggono o contribuiscono alla malattia”.
Negli studi condotti da Neil Sprenkle, Ph.D., che era uno studente laureato in laboratorio, i ricercatori hanno eliminato l’espressione di un cluster di microRNA nelle cellule mieloidi del topo, che includono i macrofagi. Quando questi topi hanno seguito una dieta ricca di grassi , hanno guadagnato meno peso rispetto ai topi con i microRNA, ma hanno avuto esiti metabolici peggiori, inclusa una peggiore intolleranza al glucosio e all’insulina.
I ricercatori hanno scoperto che i topi privi di microRNA avevano meno macrofagi nel tessuto adiposo.
“Questa scoperta era un po’ controintuitiva perché spesso si pensa che i macrofagi siano pro-infiammatori e contribuiscano alla resistenza all’insulina”, ha detto Pua. “Stiamo capendo ora che è complesso e che ci sono alcuni macrofagi che svolgono ruoli protettivi, soprattutto nelle fasi tardive dell’obesità.
“Pensiamo che questo cluster di microRNA sia importante per promuovere la proliferazione di un sottoinsieme protettivo di macrofagi che aiuta il tessuto adiposo ad adattarsi allo stress dell’obesità. Quando si tolgono questi microRNA, queste cellule non proliferano e si perde questo protezione.”
I ricercatori hanno utilizzato metodi che includevano il sequenziamento dell’RNA, screening funzionali e analisi biochimiche per identificare le reti genetiche regolate dai microRNA. Si sono concentrati su un gene in un percorso con ruoli noti nella gestione dei nutrienti, nella crescita e nella proliferazione.
“Abbiamo identificato un gene, ma garantisco che non è l’unico gene coinvolto perché i microRNA agiscono sempre attraverso reti di geni “, ha detto Pua.
I ricercatori continueranno a esplorare questa rete regolata dai microRNA e come le vie di segnalazione che controlla siano importanti per la proliferazione e il funzionamento delle cellule.
“Il nostro obiettivo è passare dal livello dell’organismo a un cambiamento nel tipo di cellula fino alle basi molecolari di quel cambiamento”, ha detto Pua.
Associata a scarsi risultati in termini di salute mentale e a una ridotta qualità della vita, l’obesità è in aumento negli Stati Uniti. Attualmente, più del 30% degli adulti americani sono classificati come obesi. Fattore di rischio per diverse malattie, tra cui il diabete, le malattie cardiovascolari e il COVID-19, l’obesità rappresenta un problema di salute pubblica importante e crescente.
Utilizzando un modello murino di obesità indotta da una dieta ricca di grassi , un team di scienziati dell’Università della California, Riverside, ha scoperto che, rispetto ai maschi, i topi femmine sono protetti contro l’obesità e l’infiammazione perché secernono più di una proteina immunitaria chiamata RELMalpha .
“Il nostro studio identifica le cellule immunitarie e RELMalpha nel causare queste differenze sesso-specifiche nella risposta immunitaria all’obesità”, ha affermato Meera G. Nair, professore associato di scienze biomediche presso la School of Medicine, che ha co-diretto lo studio pubblicato su eLife con Djurdjica Coss, docente di scienze biomediche.
Le RELM, o molecole resistine-simili, costituiscono una famiglia di proteine secrete dai mammiferi che sono altamente espresse nelle malattie infettive e infiammatorie . Una di queste proteine, RELMalpha, viene attivata rapidamente nel corpo del topo dopo l’infezione e serve a proteggere i tessuti del corpo. Ha una sequenza e una funzione simili alla resistina negli esseri umani.
“RELMalpha regola due tipi di cellule immunitarie: i macrofagi antinfiammatori e gli eosinofili”, ha detto Nair. I macrofagi e gli eosinofili sono tipi di globuli bianchi che combattono le malattie ma possono essere dannosi per l’organismo in assenza di infezione. “Al contrario, i maschi esprimevano meno RELMalpha, avevano meno eosinofili e avevano macrofagi infiammatori che promuovevano l’obesità.”
Quando i ricercatori hanno eliminato RELMalpha nei topi femmina, hanno scoperto che i topi non erano più protetti dall’obesità, avevano meno eosinofili e avevano macrofagi infiammatori, simili ai topi maschi.
“Tuttavia, siamo stati in grado di ridurre l’obesità in questi topi femmina trattandoli con eosinofili o RELMalpha, suggerendo obiettivi terapeutici promettenti”, ha detto Nair. “Siamo i primi a mappare questo percorso nelle donne che protegge dall’obesità.”
Il gruppo di ricerca ha scoperto che la carenza di RELMalpha aveva effetti significativi anche nei maschi, ma in misura minore rispetto alle femmine.
“Nei nostri esperimenti, i topi femmine avevano livelli più elevati di RELMalpha rispetto ai maschi, il che probabilmente spiega perché la carenza di RELMalpha colpiva più le femmine che i maschi”, ha detto Coss. “Le implicazioni del nostro studio sono che la considerazione delle differenze sessuali è fondamentale per affrontare le malattie metaboliche come l’obesità.”
Secondo Nair, lo studio è innovativo poiché mostra un ruolo precedentemente non riconosciuto di RELMalpha nella modulazione delle risposte metaboliche e infiammatorie durante l’obesità indotta dalla dieta che dipende dal sesso.
“I nostri risultati evidenziano un ‘asse RELMalfa-eosinofili-macrofagi’ critico che funziona nelle femmine per proteggere dall’obesità e dall’infiammazione indotte dalla dieta”, ha detto. “La promozione di questi percorsi potrebbe quindi fornire nuove terapie per combattere l’obesità”.
Nair e Coss sono stati raggiunti nello studio da Jiang Li, Rebecca E Ruggiero-Ruff, Yuxin He, Xinru Qiu, Nancy Lainez, Pedro Villa e Adam Godzik dell’UCR.
Un team di ricercatori affiliati a diverse istituzioni canadesi ha scoperto che l’obesità nei topi giovani può portare a malattie infiammatorie più avanti nella vita, anche se il topo non è più in sovrappeso. Nel loro articolo pubblicato sulla rivista Science , il gruppo descrive lo studio dell’obesità nei primi anni di vita nei topi di prova e lo sviluppo della degenerazione maculare legata all’età. Kevin Mangum e Katherine Gallagher dell’Università del Michigan hanno pubblicato un articolo su Perspectives nello stesso numero della rivista in cui delinea la ricerca.
La degenerazione maculare legata all’età (AMD) nelle persone anziane può portare alla cecità permanente. Ricerche precedenti hanno dimostrato che l’obesità gioca un ruolo importante nel suo sviluppo. Altre ricerche hanno anche dimostrato che l’AMD è una condizione neuroinfiammatoria. Si ritiene che l’infiammazione agli occhi sia correlata all’obesità, ma la connessione esatta non è stata identificata. In questo nuovo sforzo, i ricercatori hanno cercato di trovare la connessione studiando l’obesità e la degenerazione maculare nei topi.
Il lavoro ha coinvolto l’alimentazione dei topi di prova con una dieta ricca di grassi e lo studio dell’impatto sui macrofagi del tessuto adiposo (tipi di globuli bianchi che fanno parte del sistema immunitario). Hanno scoperto che l’obesità nei topi portava a cambiamenti epigenetici nei macrofagi che risultavano in un aumento dell’espressione dei geni che stimolano una risposta infiammatoria.
I ricercatori hanno anche scoperto che l’aumento dell’espressione continuava anche dopo che i topi del test venivano sottoposti a una dieta ridotta che permetteva loro di ritornare al loro peso normale.
I ricercatori hanno anche scoperto che l’obesità tendeva a spingere gli acidi grassi come l’acido sterico ad alterare i macrofagi, il che portava alla loro espressione genetica persistente e alla conseguente inutile infiammazione. E, cosa forse ancora più importante, hanno scoperto che i macrofagi prodotti nelle cellule adipose potevano migrare verso altre parti del corpo, come gli occhi, portando all’insorgenza dell’AMD.
Non è noto se le stesse circostanze si verifichino anche negli esseri umani, ma i ricercatori intendono scoprirlo.
Un ulteriore studio condotto da ricercatori dell’Università di Chicago e dell’Università dell’Indiana ha stabilito che una proteina chiamata elF5A è necessaria per guidare l’infiammazione nelle cellule macrofagiche nell’obesità. Il blocco del DHPS, l’enzima che modifica e attiva elF5A, ha portato a una riduzione dell’infiammazione e a un migliore controllo del glucosio nei topi. Lo studio è stato pubblicato su Cell Metabolism.
La DHPS è una proteina conservata, il che significa che si trova in molte specie animali diverse, dai batteri agli esseri umani. È stato studiato principalmente nel lievito e in altre cellule in coltura. Sebbene il laboratorio di Rhagu Mimira, MD, Ph.D., abbia studiato il DHPS per anni, si sapeva poco sul suo ruolo nell’infiammazione o nell’obesità. “Quando sono entrato nel laboratorio come postdoc, ero interessato a vedere se il percorso DHS potesse essere un filo conduttore che promuove l’infiammazione sia nel pancreas, come aveva dimostrato il laboratorio del Dr.
Mirmira, sia nel contesto della meta-infiammazione del tessuto adiposo, ” ha affermato Emily Anderson-Baucum, Ph.D., ex studiosa post-dottorato presso l’Università dell’Indiana.
I ricercatori si sono concentrati sugli effetti a valle sulla proteina e1F5A, che il DHPS attiva modificando un amminoacido lisina per generare un raro amminoacido chiamato ipusina. Una volta attivato, elF5A ha impatti sulla traduzione dell’mRNA che influenzano processi come la proliferazione, la differenziazione e l’apoptosi cellulare.
È importante sottolineare che elF5A è stato implicato nella traduzione degli mRNA associati all’infiammazione. Il modo in cui gli mRNA vengono tradotti può influenzare quali proteine sono espresse all’interno di una cellula e, a loro volta, come funziona quella cellula.
“ElF5A è importante nella produzione di altre proteine a causa dei suoi effetti sulla traduzione dell’mRNA, ma lo fa solo quando le cellule sono sotto stress”, ha affermato Mirmira, professore di medicina presso la UChicago Medicine. “Questo spesso è in realtà protettivo, ma un processo protettivo può diventare distruttivo se lo stress è continuo e alla fine può uccidere la cellula. L’obesità è un esempio di un ambiente che tende a sottoporre le nostre cellule a un forte stress, il che può innescare queste percorsi infiammatori che normalmente non verrebbero attivati.
Quindi, volevamo determinare quale ruolo svolgono queste due proteine nell’obesità, e in particolare nei macrofagi , cellule che sappiamo svolgere un ruolo nell’infiammazione nell’obesità”.
I ricercatori hanno scoperto che nei topi alimentati con una dieta ricca di grassi e diventati obesi, si verificava un aumento dell’espressione di DHPS e la forma attivata di elF5A – elF5A Hyp – si arricchiva nei macrofagi presenti nel tessuto adiposo.
I macrofagi, un tipo di globuli bianchi, svolgono un ruolo nel sistema immunitario divorando ed eliminando cellule estranee e morte. L’aumento dell’espressione di elF5A Hyp ha portato ad un aumento del numero di macrofagi infiammatori.
“Abbiamo ipotizzato che questa sovraregolazione fosse disadattiva, e quindi abbiamo pensato che forse se avessimo bloccato il DHPS nei topi, avremmo potuto fermare questo processo”, ha detto Mirmira.
“E quando abbiamo bloccato questo enzima, siamo stati in grado di alterare il modo in cui si comportavano i macrofagi. Non si comportavano più in modo infiammatorio. E anche se gli animali diventavano obesi, non mostravano disfunzioni metaboliche e non non avere l’iperglicemia.”
Quando i ricercatori hanno esaminato il meccanismo studiando le cellule immunitarie che erano state geneticamente modificate per eliminare l’espressione della DHPS, hanno visto che eliminando la DHPS si verificava una riduzione complessiva della traduzione dell’mRNA nei macrofagi infiammatori e una riduzione della secrezione di alcune proteine associato all’infiammazione.
Nei topi, i ricercatori sono stati in grado di eliminare il DHPS solo nei macrofagi e hanno scoperto che ciò portava a una diminuzione dell’infiammazione e a un miglioramento del controllo glicemico, anche se i topi diventavano comunque obesi dopo essere stati nutriti con una dieta ricca di grassi.
“Questi risultati ci permettono davvero di dissociare il semplice aumento di peso dal conseguente diabete che spesso si osserva nell’obesità”, ha affermato Mirmira. “Bastava semplicemente eliminare l’enzima nei macrofagi per avere un effetto.”
Mirmira afferma che questi risultati sono una prova evidente del fatto che i macrofagi sono cruciali per lo sviluppo dell’infiammazione osservata nell’obesità e che affrontare questa infiammazione può essere una componente chiave nel trattamento dell’obesità e delle sue complicanze. “Sappiamo che con una dieta ricca di grassi, i macrofagi sono più inclini a essere infiammatori”, ha detto.
“L’enzima DHPS sembra essere il fattore scatenante che rende infiammatori i macrofagi. Quindi, senza questo enzima, non si verificano le conseguenze dell’infiammazione.”
I ricercatori sono rimasti sorpresi nello scoprire che un singolo enzima potrebbe essere fondamentale nel modo in cui si comportano i macrofagi. “Ci sono così tante proteine coinvolte nell’infiammazione e sembra che le abbiamo distillate in una singola proteina che svolge un ruolo chiave”, ha detto Mirmira.
I prossimi passi saranno comprendere meglio il percorso completo, compreso l’enzima DHPS e elF5A, e vedere se è possibile sviluppare una piccola molecola in grado di bloccare l’enzima DHPS negli esseri umani.
“L’obesità e una dieta ricca di grassi, entrambe comuni negli Stati Uniti, sono dannose per il corpo”, ha affermato Mirmira. “L’implicazione qui è che se sei obeso, sappiamo che il tuo tessuto adiposo è probabilmente molto infiammatorio e crea un ambiente che può portare al diabete.
E l’insulina è una terapia per il diabete, ma non affronta la patologia di fondo di ciò che è sta accadendo nell’obesità. Quindi, lo sviluppo di una piccola molecola che potrebbe bloccare il DHPS potrebbe essere un’opzione più diretta per il trattamento di tale infiammazione”.
Il team sta già studiando almeno una piccola molecola, già approvata dalla FDA per l’uso negli esseri umani, che blocca un enzima a monte del DHPS, che secondo loro potrebbe essere in grado di bloccare lo stesso percorso e potrebbe quindi essere un percorso molto più semplice e veloce verso un trattamento. Lo sviluppo di un tale trattamento potrebbe offrire nuove opportunità per la gestione dell’obesità e del diabete ad esso associato.
“L’obesità è una questione complessa”, ha detto Mirmira. “Le persone possono considerare l’obesità come una questione di scelte sbagliate, ma la questione è più complicata di così. Ci sono fattori genetici e ambientali coinvolti. Questo lavoro ci mostra che non tutte le conseguenze dell’obesità sono inevitabili.
E anche se dobbiamo ancora affrontarle Oltre ad altri aspetti dell’obesità , come il modo in cui possiamo modificare i nostri comportamenti e la nostra dieta, dobbiamo anche pensare a come possiamo ridurre al minimo le complicazioni nelle persone obese.
L’obesità non scompare dall’oggi al domani, e metà degli Stati Uniti lo sono. sovrappeso o obesi: sono numeri enormi e trovare soluzioni efficaci per controllare la glicemia e curare il diabete in questi casi sarà fondamentale per la popolazione e per il sistema sanitario.
Un altro studio ancora, pubblicato su JCI Insight , esamina come Brd4, un regolatore della risposta immunitaria innata, influenza l’obesità indotta dalla dieta. I ricercatori ritengono che Brd4 potrebbe essere utilizzato come bersaglio per l’obesità e la resistenza all’insulina.
Circa un terzo degli adulti e un bambino su cinque negli Stati Uniti hanno problemi di obesità. Sfortunatamente, la condizione è anche associata allo sviluppo di altre malattie tra cui diabete, disturbi cardiovascolari e cancro. “Una delle maggiori sfide che dobbiamo affrontare è cercare di capire come le persone sviluppano l’obesità. Se riusciamo a capirlo, possiamo sviluppare soluzioni per curare o prevenire queste malattie”, ha affermato Lin-Feng Chen (MME), professore di biochimica.
I ricercatori hanno studiato il ruolo della risposta immunitaria innata, che è il sistema di difesa con cui nasciamo e la prima linea di difesa contro i microbi invasori. Sebbene la risposta immunitaria innata sia importante nella lotta contro le infezioni, provoca anche diversi tipi di malattie.
Poiché l’obesità è accompagnata da bassi livelli di infiammazione, i ricercatori hanno voluto verificare se l’infiammazione è causata dalla risposta immunitaria innata e se è coinvolta anche la Brd4. “I nostri studi precedenti hanno dimostrato che Brd4 svolge un ruolo importante nella risposta immunitaria innata, quindi stavamo cercando di capire come influenza lo sviluppo di malattie come l’obesità”, ha detto Chen.
I ricercatori hanno utilizzato topi privi del gene Brd4 nei loro macrofagi, che fanno parte dell’immunità innata. Queste cellule causano infiammazioni e sono state precedentemente associate all’obesità. I topi privi di Brd4 sono stati nutriti con una dieta ricca di grassi, che è nota per innescare l’obesità, e sono stati confrontati con topi normali che seguivano la stessa dieta.
“Abbiamo osservato che dopo diverse settimane di dieta ricca di grassi, i topi normali sono diventati obesi mentre i topi privi di Brd4 no. Avevano anche un’infiammazione ridotta e tassi metabolici più elevati”, ha detto Chen. Questi risultati suggeriscono che i topi che non avevano Brd4 utilizzavano il grasso come fonte di energia, al contrario dello zucchero, che viene solitamente utilizzato come fonte primaria di energia.
Per comprendere il meccanismo molecolare attraverso il quale Brd4 contribuisce all’obesità, i ricercatori hanno confrontato i profili di espressione genetica durante una dieta ricca di grassi nei topi normali e nei topi privi del gene Brd4. Hanno scoperto che Brd4 era essenziale per l’espressione di Gdf3, una proteina il cui rilascio sopprimeva la degradazione dei grassi e dei lipidi nei tessuti adiposi. Senza Brd4, i topi avevano livelli ridotti di Gdf3 e una maggiore scomposizione dei grassi.
I ricercatori ritengono che il controllo del metabolismo dei lipidi sia solo uno dei meccanismi attraverso i quali Brd4 contribuisce all’obesità. Un altro meccanismo che sono interessati a studiare include il microbioma intestinale. “Sappiamo che i batteri nell’intestino a volte possono innescare l’obesità indotta dalla dieta. Attualmente stiamo lavorando con i nostri membri del tema MME presso l’Istituto Carl R. Woese per la biologia genomica per capire come Brd4 modula i microbi per farlo”, ha detto Chen.
I ricercatori stanno anche esaminando gli inibitori Brd4, comunemente usati per curare il cancro, per vedere se possono anche inibire lo sviluppo dell’obesità.
