L’obesità è una condizione complicata, causata da una combinazione di genetica, ambiente alimentare, comportamento e altri fattori. Per millenni, procurarsi abbastanza cibo per sopravvivere e prosperare è stato difficile. Per la maggior parte delle persone, ora è facile come aprire un frigorifero.
Il gene SH2B1 e connesso all’obesità
È stato dimostrato che un gene chiamato SH2B1 svolge un ruolo importante nella regolazione dell’assunzione di cibo. Le mutazioni SH2B1 negli esseri umani sono associate all’obesità, al diabete di tipo 2 e alla steatosi epatica associata a disfunzione metabolica, precedentemente nota come steatosi epatica non alcolica .
“Questo gene controlla l’alimentazione e il dispendio energetico . L’obesità è causata da due assi opposti: se mangi troppo, accumuli grasso. Se spendi troppa poca energia, il grasso si accumula”, ha affermato Liangyou Rui, Ph.D., Department of Molecular & Integrative Physiology e Elizabeth Weiser Caswell Diabetes Institute presso la UM Medical School.
Uno studio di Rui e del suo team ha identificato dove questo gene agisce all’interno del cervello, un’area chiamata ipotalamo paraventricolare, o PVH, che è coinvolta nella regolazione della pressione sanguigna e dell’equilibrio dei liquidi. I risultati sono pubblicati sulla rivista Advanced Science.
Inoltre, il team ha scoperto che i neuroni che esprimono SH2B1 creano un circuito, comunicando con i neuroni a valle in un’area nota come nucleo del rafe dorsale, situata nel tronco encefalico.Quest’area è coinvolta nell’equilibrio energetico, nel mantenimento del peso corporeo e nei comportamenti motivati dalle emozioni.La stimolazione di questo circuito sopprime l’appetito nei topi. Al contrario, il silenziamento dei neuroni che esprimono SH2B1 nel PVH porta all’obesità.
Il team ha anche scoperto il meccanismo molecolare alla base del modo in cui SH2B1 aiuta a mantenere il peso, in parte potenziando la segnalazione BDNF/TrkB, che durante lo sviluppo promuove la crescita del cervello e, in un cervello maturo, mantiene la salute del cervello. Quando questa segnalazione va male, si sviluppano obesità e malattie metaboliche.
Una teoria, nota Rui, è che l’infiammazione associata all’aumento di peso possa influire negativamente su questo percorso in modo indiretto, indebolendo i segnali che indicano di smettere di mangiare.”Sappiamo che l’azione di SH2B1 è importante, poiché è altamente conservata in tutte le specie, dal moscerino della frutta all’uomo”, ha affermato Rui.”Funziona come una sorta di valuta universale, non solo migliorando la segnalazione cellulare , ma anche gli ormoni leptina e insulina, che aiutano a regolare l’appetito e il metabolismo.”
Inoltre, non sono stati finora identificati effetti collaterali derivanti dall’aumento della proteina SH2B, a differenza di farmaci attualmente molto diffusi, come Ozempic o Mounjaro, che attivano i recettori glp-1.Secondo Rui, “Se riuscissimo a trovare un modo per migliorare l’attività di SH2B, potremmo avere grandi potenzialità nel trattamento dell’obesità e delle malattie ad essa correlate”.
La proteina Grb10 offre un potenziale approccio per il trattamento dell’obesità
Per molte persone, mantenere un peso corporeo sano può essere una sfida. Secondo i Centers for Disease Control and Prevention, tra gli adulti di 20 anni e oltre, la prevalenza dell’obesità è del 42% negli Stati Uniti. Le condizioni correlate all’obesità, tra cui malattie cardiache, ictus, diabete di tipo 2 e alcuni tipi di cancro, sono tra le principali cause di morte prematura prevenibile.
Cercando di trovare strategie per aiutare le persone a raggiungere e mantenere un peso sano, i ricercatori del Baylor College of Medicine, del Second Xiangya Hospital della Central South University-China e dell’University of Texas Health Science Center di San Antonio hanno studiato come viene regolata l’attività dell’ormone leptina, che è coinvolto nel controllo dell’appetito e del dispendio energetico .
Lavorando con modelli di topi, il team ha scoperto che la proteina Grb10 promuove l’attività della leptina nel cervello, aprendo la possibilità di sviluppare nuovi approcci basati su Grb10 per trattare l’obesità. Lo studio è apparso su Nature Metabolism.
Un modo in cui il corpo controlla il suo peso è con la leptina, che è prodotta dal tessuto adiposo. Più tessuto adiposo ha il corpo, più leptina produce. La leptina viaggia verso il cervello, dove informa i neuroni specializzati della quantità di grasso immagazzinato nel corpo. Grandi quantità di leptina dicono al cervello che c’è un grande accumulo di grasso. In risposta, il cervello innesca comportamenti che sopprimono l’appetito e aumentano il consumo di energia, il che porta a una riduzione del tessuto adiposo e alla perdita di peso. Quando tutto funziona bene, questo ciclo di feedback mediato dalla leptina tra il tessuto adiposo e il cervello si traduce in un peso corporeo sano e duraturo.
“La capacità della leptina di prevenire un eccessivo aumento di peso corporeo inibendo l’appetito e aumentando contemporaneamente il dispendio energetico l’ha resa un promettente approccio terapeutico per trattare l’obesità”, ha affermato il coautore corrispondente Dr. Yong Xu, professore di pediatria, nutrizione e biologia molecolare e cellulare presso Baylor.
“Purtroppo, le strategie di integrazione di leptina si sono spesso rivelate inefficaci nella maggior parte dei casi di obesità indotta dalla dieta, in parte a causa dello sviluppo di resistenza alla leptina, uno stato in cui il livello di leptina circolante rimane elevato ma non riesce a sopprimere l’assunzione di cibo e l’aumento di peso corporeo”.
Nello studio attuale, Xu e i suoi colleghi hanno cercato molecole che regolassero l’attività della leptina e che potessero potenzialmente essere utilizzate per superare la resistenza alla leptina. Il team ha scoperto che la proteina Grb10 è un nuovo regolatore dell’attività della leptina.
“Abbiamo scoperto che Grb10 promuove l’attività della leptina”, ha detto Xu. “Una caratteristica di Grb10 che lo distingue dai regolatori della leptina precedentemente scoperti è la sua modalità di azione. Grb10 si lega direttamente al recettore della leptina sui neuroni, formando un complesso. Il legame migliora la segnalazione della leptina e aiuta a ridurre l’assunzione di cibo e ad aumentare il dispendio energetico. Altri regolatori non si legano al recettore della leptina ma ad altre molecole a valle”.
Dopo aver eliminato Grb10 nei neuroni sensibili alla leptina nel cervello dei topi, gli animali mangiavano di più o riducevano il dispendio energetico e aumentavano di peso. L’aumento di Grb10, d’altro canto, aveva effetti benefici: aiutava gli animali a ridurre l’assunzione di cibo, aumentare il dispendio energetico e perdere peso.
“Questi risultati suggeriscono che il potenziamento dell’attività di Grb10 potrebbe fornire un mezzo per aumentare la segnalazione della leptina e aiutare a perdere peso “, ha affermato Xu. “I nostri risultati supportano ulteriori indagini sulla possibilità di sviluppare un trattamento basato su Grb10 per l’obesità”.
In futuro, il team è interessato a indagare ulteriormente il meccanismo d’azione di Grb10 nel cervello. “La leptina può anche regolare l’umore e altri stati emotivi”, ha detto Xu. “Vogliamo sapere se Grb10 è coinvolta nella regolazione dell’umore tramite l’interazione con il recettore della leptina “.
Rare varianti genetiche che conferiscono un rischio di obesità fino a 6 volte maggiore
Uno studio condotto dai ricercatori del Medical Research Council (MRC) ha identificato varianti genetiche in due geni che hanno uno degli impatti più significativi sul rischio di obesità scoperti finora.
La scoperta di varianti rare nei geni BSN e APBA1 sono alcuni dei primi geni correlati all’obesità identificati, per i quali l’aumento del rischio di obesità non si osserva fino all’età adulta.
Lo studio, pubblicato su Nature Genetics, è stato condotto dai ricercatori dell’MRC Epidemiology Unit e dell’MRC Metabolic Diseases Unit presso l’Institute of Metabolic Science, entrambi con sede presso l’Università di Cambridge. I ricercatori hanno utilizzato i dati della UK Biobank e altri dati per eseguire il sequenziamento dell’intero esoma dell’indice di massa corporea (BMI) in oltre 500.000 individui.
Hanno scoperto che le varianti genetiche nel gene BSN, noto anche come Bassoon, possono aumentare il rischio di obesità fino a sei volte e sono state anche associate a un rischio maggiore di steatosi epatica non alcolica e di diabete di tipo 2. Si è scoperto che le varianti del gene Bassoon colpiscono 1 adulto su 6.500, il che potrebbe quindi interessare circa 10.000 persone nel Regno Unito.
L’obesità è un importante problema di salute pubblica in quanto costituisce un fattore di rischio significativo per altre gravi malattie, tra cui le malattie cardiovascolari e il diabete di tipo 2; tuttavia, le ragioni genetiche per cui alcune persone sono più inclini ad aumentare di peso non sono del tutto comprese.
Ricerche precedenti hanno identificato diverse varianti genetiche associate all’obesità che conferiscono effetti significativi fin dall’infanzia, agendo attraverso il percorso leptina-melanocortina nel cervello, che svolge un ruolo fondamentale nella regolazione dell’appetito.
Tuttavia, mentre sia BSN che APBA1 codificano proteine trovate nel cervello, non si sa attualmente che siano coinvolte nel pathway leptina-melanocortina. Inoltre, a differenza dei geni dell’obesità precedentemente identificati, le varianti in BSN e APBA1 non sono associate all’obesità infantile .
Ciò ha portato i ricercatori a credere di aver scoperto un nuovo meccanismo biologico per l’obesità, diverso da quelli già noti per le varianti genetiche dell’obesità precedentemente identificate.
Sulla base delle ricerche pubblicate e degli studi di laboratorio riportati in questo articolo, che indicano che BSN e APBA1 svolgono un ruolo nella trasmissione dei segnali tra le cellule cerebrali , i ricercatori suggeriscono che la neurodegenerazione legata all’età potrebbe influenzare il controllo dell’appetito.
Il professor John Perry, autore dello studio e ricercatore MRC presso l’Università di Cambridge, ha affermato: “Questi risultati rappresentano un altro esempio del potere degli studi genetici su larga scala sulla popolazione umana per migliorare la nostra comprensione delle basi biologiche delle malattie. Le varianti genetiche che identifichiamo in BSN conferiscono alcuni degli effetti più grandi su obesità, diabete di tipo 2 e steatosi epatica osservati fino ad oggi e mettono in luce un nuovo meccanismo biologico che regola il controllo dell’appetito”.
L’accessibilità a database su larga scala come UK Biobank ha permesso ai ricercatori di ricercare varianti genetiche rare che potrebbero essere responsabili di patologie tra cui l’obesità.
Per questo studio, i ricercatori hanno lavorato a stretto contatto con AstraZeneca per replicare le loro scoperte in coorti esistenti utilizzando dati genetici di individui provenienti da Pakistan e Messico. Ciò è importante perché i ricercatori possono ora applicare le loro scoperte oltre gli individui di discendenza europea.
Se i ricercatori riuscissero a comprendere meglio la biologia neurale dell’obesità, potrebbero scoprire nuovi potenziali bersagli farmacologici per il trattamento dell’obesità in futuro.
Il dott. Slavé Petrovski, vicepresidente del Center for Genomics Research di AstraZeneca, ha affermato: “Studi rigorosi su larga scala come questo stanno accelerando il ritmo con cui scopriamo nuove intuizioni sulla biologia delle malattie umane.
Collaborando tra mondo accademico e industria, sfruttando set di dati globali per la convalida e incorporando un approccio genomico alla medicina in modo più ampio, continueremo a migliorare la nostra comprensione delle malattie, a beneficio dei pazienti”.
Il professor Giles Yeo, autore dello studio presso la MRC Metabolic Diseases Unit, ha aggiunto: “Abbiamo identificato due geni con varianti che hanno l’impatto più profondo sul rischio di obesità a livello di popolazione che abbiamo mai visto, ma forse ancora più importante, che la variazione in Bassoon è collegata all’insorgenza in età adulta e non all’obesità infantile. Quindi queste scoperte ci danno una nuova comprensione della relazione tra genetica, neurosviluppo e obesità”.
