Un nuovo studio condotto dall’University of Texas Health Science Center di San Antonio (UT Health San Antonio) sta facendo luce su un nuovo ruolo del gene 1 del cancro al seno (BRCA1) nella soppressione del tumore.
La mutazione ereditaria BRCA1
Gli individui con mutazioni ereditarie in BRCA1 sono predisposti al cancro al seno, alle ovaie e ad altri tumori. Questa mutazione aiuta a prevenire il cancro riparando il DNA danneggiato, ma il modo in cui lo fa deve ancora essere determinato.
Il danno in questione è la rottura del doppio filamento del DNA, in cui entrambi i filamenti di DNA sono rotti e possono portare al cancro se non riparati o se riparati in modo non accurato. La nuova ricerca condotta da UT Health San Antonio mostra che BRCA1 non solo spinge una rottura del DNA verso un meccanismo di riparazione del DNA accurato chiamato ricombinazione omologa (HR), ma promuove anche i passaggi successivi stimolando l’attività degli “enzimi di resezione terminale” che elaborano le estremità del DNA per prepararle per HR.
“La nostra analisi biochimica con la proteina BRCA1 purificata aiuta a chiarire il suo ruolo nell’elaborazione delle estremità del DNA”, ha affermato Patrick Sung, DPhil, preside associato per la ricerca presso UT Health San Antonio e direttore del suo Greehey Children’s Cancer Research Institute. È autore senior del nuovo studio intitolato “Promotion of DNA end resection by BRCA1-BARD1 in homologous recombination“, pubblicato sulla rivista Nature.
“Questo studio ci aiuta a capire perché questa mutazione è un soppressore tumorale così importante, poiché svolge davvero più di un ruolo critico nell’HR”, ha affermato Sandeep Burma, Ph.D., professore e vicepresidente (ricerca) di neurochirurgia presso UT Health San Antonio e il suo Mays Cancer Center. È autore senior e co-comunicante dello studio.
Altri autori lavorano presso l’UT Health San Antonio, il Mays Cancer Center, il Greehey Institute e il Dipartimento di Biochimica e Biologia Strutturale, il Dipartimento di Neurochirurgia e il Dipartimento di Medicina dell’università; l’Università del Michigan; il Columbia University Irving Medical Center; e l’University of Texas Southwestern Medical Center.
I risultati dello studio sono stati pubblicati mentre ottobre 2024 è il mese della consapevolezza sul tumore al seno.
Burma ha affermato che BRCA1 è stato compreso per prevenire il cancro imponendo una fase decisionale quando la cellula si trova di fronte a una rottura del DNA, se riparare utilizzando quello che viene chiamato un meccanismo “erroneo” (unione delle estremità non omologa, NHEJ) o un meccanismo “senza errori” ( ricombinazione omologa , HR). questa mutazione agisce per incanalare le rotture del DNA in HR per la riparazione, ha affermato Burma.
Il nuovo studio fornisce preziose informazioni meccanicistiche su come questa mutazione raggiunge questa impressionante impresa. Le nuove scoperte spiegano la funzione di soppressore tumorale di BRCA1 attraverso la promozione di passaggi chiave nella riparazione senza errori.
Sung ha affermato che questo studio è il frutto del lavoro di squadra di biochimici e biologi oncologi dell’UT Health San Antonio e rappresenta un esempio della natura altamente collaborativa della ricerca condotta presso il Mays Cancer Center.
Il laboratorio Sung è uno dei pochi al mondo in grado di purificare grandi proteine di riparazione del DNA come questa mutazione e studiarle in provetta. Generando mutanti finemente elaborati che sono carenti nell’interazione con il DNA ma normali in tutti gli altri aspetti, sono stati in grado di individuare esattamente come questa mutazione promuove la riparazione del DNA senza errori.
I loro risultati sono stati poi confermati a livello cellulare dal laboratorio Burma, che ha mostrato come le cellule che esprimevano questi mutanti non fossero in grado di effettuare una riparazione del DNA senza errori. Di conseguenza, le cellule mutanti mostravano gravi cambiamenti cromosomici a causa di livelli elevati di riparazione errata.
Burma ha affermato che UT Health San Antonio è pronta a diventare leader nel campo della ricerca sulla manutenzione del genoma. Il progetto del programma guidato da Sung, per studiare la resezione terminale del DNA e la scelta del percorso di riparazione delle rotture del DNA, coinvolge Burma come responsabile del progetto, e anche Eric C. Greene, Ph.D., professore di biochimica e fisica molecolare alla Columbia University, un altro autore principale di questo studio.
Il laboratorio di Greene ha la capacità unica di visualizzare il comportamento delle proteine di riparazione del DNA su una singola molecola di DNA in tempo reale. In questo studio mostrano come BRCA1 viaggia con gli enzimi di resezione sul DNA, stimolandoli, proprio come un fantino spronerebbe un cavallo in pista.
I risultati hanno importanti implicazioni per comprendere come la disfunzione di questa mutazione porti all’oncogenesi, o il complesso processo in più fasi attraverso il quale le cellule normali si trasformano per causare la crescita cancerosa nel corpo. Questi risultati aiuteranno anche a informare le opzioni terapeutiche per il cancro al seno e altri tumori che ospitano mutazioni specifiche in BRCA1 che influenzano queste nuove funzioni della proteina.
