Un nuovo studio pubblicato su Science Advances mostra che i cuori femminili e maschili rispondono in modo diverso all’ormone dello stress noradrenalina. Lo studio sui topi potrebbe avere implicazioni per i disturbi cardiaci umani come aritmie e insufficienza cardiaca e come i diversi sessi rispondono ai farmaci.
Noradrenalina: ecco i suoi effetti
Il team ha costruito un nuovo tipo di sistema di imaging a fluorescenza che consente loro di utilizzare la luce per vedere come il cuore di un topo risponde agli ormoni e ai neurotrasmettitori in tempo reale. I topi sono stati esposti alla noradrenalina, nota anche come norepinefrina. La noradrenalina è sia un neurotrasmettitore che un ormone associato alla risposta del corpo “lotta o fuga”.
I risultati rivelano che i cuori dei topi maschi e femmine rispondono in modo uniforme all’inizio dopo l’esposizione alla noradrenalina. Tuttavia, alcune aree del cuore femminile tornano alla normalità più rapidamente rispetto al cuore maschile, il che produce differenze nell’attività elettrica del cuore .
“Le differenze nell’attività elettrica che abbiamo osservato sono chiamate ripolarizzazione nei cuori femminili. La ripolarizzazione si riferisce al modo in cui il cuore si resetta tra ogni battito cardiaco ed è strettamente legata ad alcuni tipi di aritmie”, ha detto Jessica L. Caldwell, prima autrice dello studio. Caldwell è uno studioso post-dottorato presso il Dipartimento di Farmacologia della UC Davis School of Medicine.
“Sappiamo che ci sono differenze di sesso nel rischio per alcuni tipi di aritmie. Lo studio rivela un nuovo fattore che può contribuire alla diversa suscettibilità alle aritmie tra uomini e donne”, ha detto Caldwell.
Le malattie cardiache sono la principale causa di morte per uomini e donne negli Stati Uniti. Ha rappresentato circa 1 decesso maschile su 4 e 1 decesso femminile su 5 nel 2020. Nonostante l’impatto su entrambi i sessi, la ricerca cardiologica è stata in gran parte eseguita su soggetti maschi .
In questo studio, i ricercatori erano interessati a esaminare i fattori che possono contribuire alle aritmie. Le aritmie sono un tipo di disturbo cardiaco in cui gli impulsi elettrici che controllano i battiti cardiaci non funzionano correttamente. Colpiscono da qualche parte tra l’ 1,5% e il 5% della popolazione.
Il nuovo sistema di imaging utilizza un topo, chiamato topo CAMPER, che è stato geneticamente modificato per emettere luce durante una reazione chimica molto specifica nel cuore: il legame con il cAMP.
La molecola cAMP (un’abbreviazione di adenosina ciclica 3′,5;-monofosfato) è un messaggero intermedio che trasforma i segnali provenienti da ormoni e neurotrasmettitori, inclusa la noradrenalina, in azione dalle cellule cardiache.
I segnali luminosi del topo CAMPER vengono trasmessi da un biosensore che utilizza il trasferimento di energia per risonanza di fluorescenza ( FRET ). Questo segnale FRET può essere rilevato ad alta velocità e ad alta risoluzione da un nuovo sistema di imaging appositamente progettato per i cuori. Ciò consente ai ricercatori di registrare la reazione del cuore alla noradrenalina in tempo reale, insieme ai cambiamenti nell’attività elettrica.
Questo nuovo approccio di imaging ha rivelato le differenze nella scomposizione del cAMP nei topi maschi e femmine e le differenze associate nell’attività elettrica. Dopo l’esposizione alla noradrenalina, il cAMP (adenosina ciclica 3′,5;-monofosfato) nel cuore aumenta. Tuttavia, la parte inferiore del cuore, l’apice, ritorna alla normalità più rapidamente nelle femmine rispetto ai maschi. I risultati possono avere implicazioni per i disturbi cardiaci come le aritmie.
I ricercatori non avevano pianificato di studiare le risposte basate sul sesso, secondo Crystal M. Ripplinger, autore senior dello studio. Ma i ricercatori hanno iniziato a vedere uno schema di reazioni diverse, che li ha portati a rendersi conto che le differenze erano basate sul sesso.
Ripplinger, ingegnere elettrico e biomedico, è professore presso il Dipartimento di Farmacologia.
Quando ha avviato il suo laboratorio presso la UC Davis School of Medicine oltre un decennio fa, utilizzava esclusivamente animali maschi. Questa era la norma per la maggior parte delle ricerche all’epoca. Ma diversi anni fa, ha iniziato a includere nei suoi studi animali maschi e femmine.
“A volte i dati tra i due sessi sono gli stessi. Ma se i dati iniziano a mostrare variazioni, la prima cosa che facciamo è esaminare le differenze di sesso . L’utilizzo di topi maschi e femmine ha rivelato indizi di differenze che non avremmo mai sospettato. Ricercatori si stanno rendendo conto che non è possibile estrapolare a entrambi i sessi studiandone solo uno”, ha detto Ripplinger.
Nota che con lo studio attuale non è chiaro cosa possano significare le differenze nel cAMP e nell’attività elettrica.
“La risposta nei topi femmina può essere protettiva, oppure no. Ma semplicemente documentare che c’è una differenza misurabile nella risposta a un ormone dello stress è significativo. Speriamo di saperne di più in studi futuri”, ha detto Ripplinger.
Altri autori dello studio includono I-Ju (Eric) Lee, Lena Ngo, Lianguo Wang, Donald M. Bers, Manuel F. Navedo e Julie Bossuyt della UC Davis; Sherif Bahriz della UC Davis e della Mansoura University; Bing (Rita) Xu e Yang K. Xiang di UC Davis e VA Northern California.
Maschi e femmine differiscono per prevalenza, risposte al trattamento e tassi di sopravvivenza per una varietà di malattie. Per le malattie cardiache, le donne se la passano quasi uniformemente molto peggio degli uomini. Probabilmente ci sono molte ragioni per questo, e gli scienziati dell’Università della Carolina del Nord a Chapel Hill e della Princeton University sembravano averne trovato uno nel profondo delle cellule prima ancora che nascessimo.
Pubblicata sulla rivista Developmental Cell , questa ricerca suggerisce che le differenze maschio-femmina nell’espressione proteica si verificano immediatamente dopo che le cellule embrionali diventano cellule cardiache chiamate cardiomiociti . Questa è la prima fase dello sviluppo del cuore, ben prima che l’embrione sia esposto agli ormoni sessuali.
Questo rapporto completo è il primo a dettagliare i meccanismi delle disparità sessuali cardiache in una fase così precoce, offrendo nuove opportunità per la ricerca sulle malattie cardiache e il trattamento, oltre a far progredire lo studio biologico delle differenze sessuali in questo campo in espansione.
“I nostri studi dimostrano che i pregiudizi sessuali nello sviluppo del cuore si verificano prima della determinazione primaria del sesso e possono essere, e sono, associati a cardiopatie congenite da pregiudizi sessuali”, ha affermato il co-autore senior Frank Conlon, Ph.D., professore di genetica e biologia presso l’Università della Carolina del Nord a Chapel Hill. “Poiché le disparità di sesso sono state segnalate in molti altri stati patologici, tra cui cancro, demenza, malattia renale cronica, obesità, malattie autoimmuni e COVID-19, i nostri studi forniscono un quadro per scoprire i meccanismi e i percorsi di questi stati patologici, nonché .”
Tali disparità di salute tra maschi e femmine sono note da molto tempo e hanno portato nel 2016 al “Report of the National Heart, Lung, and Blood Institute Working Group on Sex Differences Research in Cardiovascular Disease”. malattia, i meccanismi alla base delle differenze di sesso nella salute e nella malattia cardiaca sono sconosciuti.
I co-primi autori Wei Shi, Ph.D., ricercatore post-dottorato nel laboratorio Conlon, e Xinlei Sheng, Ph.D., ricercatore post-dottorato nel laboratorio Cristae, hanno condotto un approccio basato sui sistemi per identificare le differenze molecolari, a sia i livelli di RNA che di proteine delle cellule, tra embrioni maschili e femminili e cuori adulti nei topi. Hanno sfruttato il potere della Croce Collaborativa (CC) come surrogato della diversità umana, identificando le proteine, i complessi proteici e i percorsi proteici che sono comuni tra i mammiferi e quelli che divergono tra maschi e femmine.
Il CC è composto da otto ceppi fondatori di topi geneticamente diversi per affrontare le numerose carenze della ricerca nella maggior parte delle altre risorse di ceppi di topi disponibili, tra cui un piccolo numero di ceppi, una diversità genetica limitata e una struttura della popolazione tutt’altro che ideale.
Il team di Conlon ha quindi definito i tipi di cellule che esprimono un sottoinsieme di queste proteine per mostrare le differenze di espressione nel lignaggio dei cardiomiociti tra cuori maschili e femminili.
“Contrariamente al paradigma attuale, abbiamo scoperto che le differenze sessuali cardiache maschio-femmina non sono controllate esclusivamente dagli ormoni, ma anche attraverso un meccanismo cromosomico sessuale indipendente dagli ormoni sessuali”, ha affermato Conlon, che è anche membro dell’UNC McAllister Heart Institute. “La nostra analisi ha mostrato che l’espressione proteica differisce tra cuori maschili e femminili nel periodo embrionale prima della determinazione primaria del sesso e prima che l’embrione venga esposto agli ormoni sessuali “.
