I ricercatori dell’Università dell’Alabama del Sud hanno recentemente scoperto che i neuroni sono in grado di trasferire direttamente i mitocondri alle cellule tumorali, un processo che ne aumenta il potenziale metastatico. Questa rivelazione offre una nuova prospettiva su come i tumori possano prosperare e diffondersi nell’organismo.
Il ruolo dei neuroni nella progressione tumorale
Da tempo gli oncologi sospettano che la crescita dei tumori sia in parte sostenuta dalle reti nervose circostanti. Le osservazioni dei patologi sui tessuti tumorali hanno spesso mostrato che i tumori situati in prossimità di fitte reti nervose tendono a crescere più rapidamente e a diffondersi in modo più esteso. Precedenti studi condotti su roditori e umani avevano già dimostrato che l’interruzione di questo input neurale rallentava la crescita del cancro, ma il meccanismo esatto attraverso cui i neuroni influenzavano le cellule tumorali era rimasto finora poco chiaro.
Il trasferimento mitocondriale intercellulare è un fenomeno riconosciuto come tentativo di recupero cellulare. In questo processo, cellule donatrici sane “rianimano” cellule riceventi compromesse donando loro mitocondri funzionanti. Un esempio di ciò è il trasferimento di mitocondri sani dagli astrociti, un tipo di cellula non neuronale del sistema nervoso, ai neuroni danneggiati. Questo li aiuta a recuperare da lesioni, sostituendo mitocondri danneggiati o difettosi.
Per indagare il meccanismo con cui influenzano le cellule tumorali, i ricercatori hanno utilizzato modelli murini di cancro al seno e tecniche avanzate di tracciamento del lignaggio. L’obiettivo era verificare se potessero conferire risorse metaboliche alle cellule tumorali attraverso questo processo di trasferimento mitocondriale, svelando un potenziale nuovo bersaglio per le terapie antitumorali.
La denervazione chimica rallenta la crescita tumorale
I ricercatori hanno intrapreso un’indagine approfondita iniettando la neurotossina botulinica A (BoNT/A) attorno ai tumori mammari nei topi, un processo noto come denervazione chimica. Questa tecnica consiste nell’interrompere deliberatamente l’innervazione di un tumore per disattivare la funzione nervosa locale. Il team ha poi confrontato questi tumori denervati con quelli di controllo, trattati con soluzione salina, utilizzando la profilazione trascrittomica, l’istopatologia e le misurazioni del contenuto mitocondriale.
I risultati ottenuti sui tumori denervati sono stati significativi. Hanno mostrato una marcata riduzione del carico mitocondriale, una downregulation delle vie geniche metaboliche (in particolare il ciclo dell’acido tricarbossilico) e un’incidenza significativamente inferiore di lesioni invasive, che sono passate dal 55% nei controlli al 12% nei topi denervati. Questi dati dimostrano chiaramente che gli input nervosi non solo sostengono attivamente la bioenergetica tumorale, ma ne promuovono anche la progressione.
Per approfondire ulteriormente il ruolo dei neuroni, il team ha successivamente testato il trasferimento mitocondriale diretto dai neuroni alle cellule tumorali. A tal fine, hanno ingegnerizzato neuroni per esprimere mitocondri marcati con indicatori fluorescenti, impiegando un innovativo sistema di tracciamento chiamato MitoTRACER. Questo sistema ha consentito ai ricercatori di monitorare attentamente le cellule tumorali dopo il trasferimento mitocondriale, permettendo di tracciarne il destino con grande dettaglio durante la progressione della malattia.
È stato osservato un trasferimento mitocondriale diretto dai neuroni alle cellule tumorali tramite nanotubi tunnel. Le cellule tumorali “Rho-zero”, che presentavano una disfunzione mitocondriale, hanno mostrato un recupero della fosforilazione ossidativa e della crescita indipendente dall’uridina dopo aver acquisito mitocondri neuronali. Questo dato ha fornito una solida conferma del recupero funzionale delle cellule tumorali grazie all’acquisizione di mitocondri sani dai neuroni.
Il ruolo dei mitocondri neuronali nella progressione tumorale
Il sistema MitoTRACER ha fornito intuizioni cruciali, rivelando che le cellule tumorali che ricevono mitocondri dai neuroni mostrano un significativo miglioramento della respirazione cellulare, livelli più elevati di ATP, un migliore equilibrio redox e una maggiore resistenza allo stress ossidativo e meccanico. Queste modifiche conferiscono alle cellule tumorali una robustezza superiore.
Nei modelli animali, le cellule tumorali che avevano acquisito questi mitocondri neuronali marcati erano significativamente più abbondanti nelle metastasi, in particolare a livello del cervello e del fegato. Questo dato indica chiaramente che i mitocondri neuronali conferiscono un vantaggio selettivo cruciale durante il processo di disseminazione tumorale.
Insieme, questi due rami sperimentali dimostrano che i nervi supportano ampiamente l’energetica del tumore. Essi non solo agiscono come donatori diretti di mitocondri funzionali, ma questo duplice meccanismo promuove attivamente la sopravvivenza e la diffusione del cancro. Gli esperimenti di denervazione hanno ulteriormente rafforzato questa tesi, mostrando che l’interruzione dell’input nervoso priva le cellule tumorali di capacità bioenergetiche essenziali, riducendone significativamente l’invasività. Le cellule tumorali che avevano ricevuto mitocondri neuronali erano inoltre più resistenti a fattori di stress metastatici, come il danno ossidativo e le forze di taglio meccaniche, ostacoli comuni durante la disseminazione del cancro.
Sebbene l’esatta segnalazione non sia ancora del tutto chiara, lo studio suggerisce che siano le cellule tumorali stesse a dare il via al processo, reclutando e istruendo i neuroni a produrre e rilasciare mitocondri. Questo contrasta con l’idea che i neuroni percepiscano autonomamente la sofferenza e tentino di intervenire.
Basandosi su questi risultati, indirizzare la disponibilità dei nervi verso i siti tumorali potrebbe offrire una strategia promettente per i ricercatori che cercano nuovi modi per frenare la progressione del tumore. Come in ogni buona ricerca scientifica, sono necessarie ulteriori indagini per comprendere appieno dove porteranno queste nuove conoscenze e come potranno essere tradotte in applicazioni cliniche efficaci.
Lo studio è stato pubblicato su Nature.
