Neurodegenerazione: scoperte cellule più vulnerabili

Una delle prime regioni del cervello a mostrare la neurodegenerazione nella malattia di Alzheimer è una parte dell’ipotalamo chiamata corpo mammillare. In un nuovo studio, i ricercatori del MIT hanno identificato un sottoinsieme di neuroni all’interno di questo corpo che sono più suscettibili alla neurodegenerazione e all’iperattività.I ricercatori hanno anche scoperto che questo danno porta a problemi di memoria.

I risultati dello studio suggeriscono che questa regione può contribuire ad alcuni dei primi sintomi della malattia di Alzheimer, rendendola un buon bersaglio per potenziali nuovi farmaci per curare la malattia.

“È affascinante che solo i neuroni del corpo mammillare laterale, non quelli del corpo mammillare mediale, diventino iperattivi e subiscano la neurodegenerazione nell’Alzheimer”, ha dichiarato Li-Huei Tsai, direttore del Picower Institute for Learning and Memory del MIT e autore senior di lo studio.

In uno studio sui topi, i ricercatori hanno dimostrato di poter invertire i disturbi della memoria causati dall’iperattività e dalla neurodegenerazione nei neuroni del corpo mammillare trattandoli con un farmaco che ora viene utilizzato per trattare l’epilessia.

Con il progredire della malattia di Alzheimer, la neurodegenerazione si verifica insieme all’accumulo di placche di amiloide-beta e proteine ​​Tau mal ripiegate, che formano grovigli nel cervello. Una questione che rimane irrisolta è se questa neurodegenerazione colpisca indiscriminatamente o se alcuni tipi di neuroni siano più suscettibili.

“Se potessimo identificare specifiche proprietà molecolari di classi di neuroni che sono predisposti alla disfunzione e alla degenerazione, allora avremmo una migliore comprensione della neurodegenerazione”, dice Murdock. “Questo è clinicamente importante perché potremmo trovare modi per indirizzare terapeuticamente queste popolazioni vulnerabili e potenzialmente ritardare l’inizio del declino cognitivo”.

In uno studio del 2019 che utilizzava un modello murino del morbo di Alzheimer, Tsai, Huang e altri hanno scoperto che i corpi mammillari, una coppia di strutture che si trovano nella parte inferiore sinistra e destra dell’ipotalamo, avevano la più alta densità di amiloide-beta. Questi corpi sono noti per essere coinvolti nella memoria, ma il loro ruolo esatto nella memoria normale e nella malattia di Alzheimer è sconosciuto.

Per saperne di più sulla funzione del corpo mammillare, i ricercatori hanno utilizzato il sequenziamento dell’RNA a singola cellula, che può rivelare i geni attivi all’interno di diversi tipi di cellule in un campione di tessuto .

Utilizzando questo approccio, i ricercatori hanno identificato due principali popolazioni di neuroni: una nel corpo mammillare mediale e l’altra nel corpo mammillare laterale. Nei neuroni laterali, i geni correlati all’attività sinaptica erano molto espressi e i ricercatori hanno anche scoperto che questi neuroni avevano tassi di picchi più elevati rispetto ai neuroni del corpo mammillare mediale.

Sulla base di queste differenze, i ricercatori si sono chiesti se i neuroni laterali potessero essere più suscettibili alla malattia di Alzheimer. Per esplorare questa domanda, hanno studiato un modello di topo con cinque mutazioni genetiche legate all’Alzheimer ad esordio precoce negli esseri umani.

I ricercatori hanno scoperto che questi topi mostravano molta più iperattività nei neuroni del corpo mammillare laterale rispetto ai topi sani. Tuttavia, i neuroni del corpo mammillare mediale nei topi sani e nel modello di Alzheimer non hanno mostrato tali differenze.

I ricercatori hanno altresì scoperto che questa iperattività è emersa molto presto, intorno ai due mesi di età (l’equivalente di un giovane adulto umano), prima che le placche amiloidi inizino a svilupparsi. I neuroni laterali sono diventati ancora più iperattivi con l’invecchiamento dei topi e questi neuroni erano anche più suscettibili alla neurodegenerazione rispetto ai neuroni mediali.

“Pensiamo che l’iperattività sia correlata alla disfunzione nei circuiti della memoria ed è anche correlata a una progressione cellulare che potrebbe portare alla morte neuronale”, afferma Murdock.

Il modello murino di Alzheimer ha mostrato menomazioni nella formazione di nuovi ricordi, ma quando i ricercatori hanno trattato i topi con un farmaco che riduce l’iperattività neuronale, le loro prestazioni nei compiti di memoria sono migliorate in modo significativo. Questo farmaco, noto come levetiracetam, è usato per trattare le crisi epilettiche ed è anche in sperimentazione clinica per trattare l’attività epilettiforme – l’ipereccitabilità nella corteccia, che aumenta il rischio di convulsioni – nei pazienti con Alzheimer.

I ricercatori hanno anche studiato il tessuto cerebrale umano dal Religious Orders Study/Memory and Aging Project (ROSMAP), uno studio longitudinale che ha monitorato la memoria, il motore e altri problemi legati all’età nelle persone anziane dal 1994. Utilizzando il sequenziamento dell’RNA a cellula singola del tessuto del corpo mammillare di persone con e senza malattia di Alzheimer, i ricercatori hanno trovato due gruppi di neuroni che corrispondono ai neuroni del corpo mammillare laterale e mediale che hanno trovato nei topi.

Analogamente agli studi sui topi, i ricercatori hanno anche trovato segni di iperattività nei corpi mammillari laterali dei campioni di tessuto di Alzheimer, inclusa la sovraespressione di geni che codificano i canali del potassio e del sodio. In quei campioni, hanno anche trovato livelli più elevati di neurodegenerazione nel cluster di neuroni laterale, rispetto al cluster mediale.

Altri studi sui malati di Alzheimer hanno rilevato una perdita di volume del corpo mammillare all’inizio della malattia, insieme alla deposizione di placche e all’alterazione della struttura sinaptica. Tutti questi risultati suggeriscono che il corpo mammillare potrebbe essere un buon bersaglio per potenziali farmaci che potrebbero rallentare la progressione della malattia di Alzheimer.

Il laboratorio di Tsai sta ora lavorando per definire ulteriormente come i neuroni laterali del corpo mammillare sono collegati ad altre parti del cervello, per capire come forma circuiti di memoria . I ricercatori sperano anche di saperne di più su quali proprietà dei neuroni laterali del corpo mammillare li rendono più vulnerabili alla neurodegenerazione e alla deposizione di amiloide.

Il termine neurodegenerazione è una combinazione di due parole: “neuro”, che si riferisce alle cellule nervose e “degenerazione”, che si riferisce al danno progressivo. Il termine “neurodegenerazione” può essere applicato a diverse condizioni che provocano la perdita della struttura e della funzione nervosa.

Questo deterioramento provoca gradualmente una perdita delle capacità cognitive come la memoria e il processo decisionale. La neurodegenerazione è un aspetto chiave di un gran numero di malattie che rientrano nell’ambito delle “malattie neurodegenerative”. Di queste centinaia di disturbi diversi, finora l’attenzione si è concentrata principalmente solo su una manciata, tra cui i più importanti sono il morbo di Parkinson, il morbo di Huntington e il morbo di Alzheimer. Gran parte delle malattie meno pubblicizzate è stata sostanzialmente ignorata.

Tutte queste condizioni portano a danni cerebrali progressivi e neurodegenerazione. Sebbene tutte e tre le malattie si manifestino con caratteristiche cliniche diverse, i processi patologici a livello cellulare sembrano essere simili.

Ad esempio, il morbo di Parkinson colpisce i gangli della base del cervello, privandolo di dopamina. Ciò porta a rigidità, rigidità e tremori nei principali muscoli del corpo, caratteristiche tipiche della malattia.

Nella malattia di Alzheimer, ci sono depositi di minuscole placche proteiche che danneggiano diverse parti del cervello e portano alla progressiva perdita di memoria. La malattia di Huntington è una malattia genetica progressiva che colpisce i principali muscoli del corpo portando a una grave restrizione motoria e infine alla morte.

Solo una percentuale estremamente ridotta (meno del 5%) delle malattie neurodegenerative è causata da mutazioni genetiche. Si ritiene che il resto sia causato da:

Un accumulo di proteine ​​tossiche nel cervello

Una perdita della funzione mitocondriale che porta alla creazione di molecole neurotossiche

Sebbene la causa possa variare, gli esperti generalmente concordano sul fatto che il risultato è la promozione dell’apoptosi o morte cellulare programmata, che è il suicidio deliberato della cellula allo scopo di proteggere altri neuroni vicini dalle sostanze tossiche.

Non ci sono attualmente terapie disponibili per curare la neurodegenerazione. Per ciascuna delle malattie, i farmaci possono solo alleviare i sintomi e contribuire a migliorare la qualità della vita dei pazienti. Ad esempio, la memantina e il donepezil a volte possono rallentare la progressione dei sintomi della demenza in alcune persone con malattia di Alzheimer e la levodopa può aumentare il livello di dopamina nel cervello per aiutare ad alleviare alcuni dei principali sintomi della malattia di Parkinson.

L’incidenza di queste malattie è in aumento, ma c’è una scarsità di terapie efficaci per curarle. La ricerca si concentra sulle somiglianze nella neurodegenerazione che si verificano in ciascuna di queste tre malattie.

Identificando questi parallelismi, i ricercatori sperano di comprendere i meccanismi della malattia al fine di migliorare le loro possibilità di sviluppare nuove terapie e strategie che possano beneficiare i pazienti che soffrono di una qualsiasi delle condizioni. Oltre a questa comprensione integrata del processo della malattia neurodegenerativa, altri obiettivi di ricerca fondamentali includono quanto segue:

Migliore comprensione della genetica alla base della neurodegenerazione

Migliore comprensione dei sintomi e dei segni iniziali associati alla neurodegenerazione

Test migliorati per identificare le condizioni in modo che possano essere rilevate prima che si verifichi un’eccessiva perdita neuronale

L’identificazione delle sottopopolazioni che hanno la migliore risposta a determinati trattamenti in modo che la malattia possa essere fermata il prima possibile nei pazienti reattivi.