Morte neuronale: scoperta causa nei soggetti con SLA familiare

Óscar Fernández-Capetillo, insieme al suo team di ricerca del Centro nazionale spagnolo di ricerca sul cancro (CNIO), ha scoperto la causa che provoca la morte neuronale negli individui colpiti da SLA familiare.

Osservando un gene chiamato C9ORF72, lo scienziato ha riscontrato un meccanismo che spiega la tossicità derivante dalle mutazioni di quest’ gene. Il nuovo meccanismo collega queste mutazioni a un problema generale che blocca tutti gli acidi nucleici , DNA e RNA, interrompendo così una moltitudine di processi fondamentali per il funzionamento delle cellule. Questo, secondo lo scienziato, provoca la morte neuronale.

Nel 10% dei pazienti colpiti da SLA, esiste una forte componente genetica che fa sì che la malattia si manifesti in più membri di un’unica famiglia. In circa la metà di questi casi di SLA familiare, l’origine risiede in un gene chiamato C9ORF72.

I risultati di questa importante ricerca sono stati pubblicati sulla rivista The EMBO Journal.

Le cause della morte neuronale nei pazienti colpiti da SLA

Fernández-Capetillo, ha dichiarato: ” Penso che abbiamo un modello abbastanza soddisfacente che ci aiuta a capire cosa sta succedendo nei neuroni motori dei pazienti con SLA, cosa li sta uccidendo. Siamo entusiasti, poiché la chiave per curare qualsiasi malattia è capire prima cosa non funziona. Solo allora puoi iniziare a cercare un trattamento”.

Nonostante la dinamica appena osservata nella ricerca degli studiosi del CNIO sia correlata a mutazioni in un gene specifico, C9ORF72, il gruppo di esperti sta valutando la possibilità che altre mutazioni correlate alla SLA agiscano sulla morte neuronale, cioè bloccando il DNA e l’RNA dei motoneuroni.

Partendo dal presupposto che le mutazioni del gene in questione siano tossiche, i ricercatori spiegano che questo accade poiché tali mutazioni inducono la cellula a produrre piccole proteine o peptidi che sono molto ricchi di arginina, un aminoacido acidi che, grazie alla sua carica positiva e la natura chimica, si lega molto avidamente a nucleico acidi, DNA e RNA. Non solo, la ricerca ha dimostrato che legandosi ad acidi nucleici con un’affinità così elevata, queste proteine ​​ricche di arginina spostano tutte le proteine ​​cellulari che interagiscono con DNA e RNA in modo diffuso, bloccando così qualsiasi reazione cellulare che coinvolga DNA o RNA. Di conseguenza, con i suoi acidi nucleici efficacemente bloccati, la cellula muore.

Il DNA possiede le istruzioni utili alla cellula per produrre le proteine ​​di cui necessita per il corretto funzionamento. Centinaia di proteine ​​devono ancorarsi al DNA e all’RNA per leggere le loro istruzioni ed eventualmente creare nuovi componenti per la cellula. Ma “La presenza di peptidi ricchi di arginina ostacola qualsiasi reazione che coinvolge gli acidi nucleici”, aggiungono gli autori del nuovo studio. Fernández-Capetillo spiega: “Quello che abbiamo visto è che i peptidi contenenti arginina sono come una specie di catrame che si attacca agli acidi nucleici e li decora, e così facendo, spostano le proteine ​​che sono normalmente legate agli acidi nucleici in modo che niente che coinvolge DNA o RNA funziona “.

“In tutti questi decenni di ricerca sulla SLA, i ricercatori di neuroscienze hanno pubblicato tutti i tipi di problemi nelle reazioni che utilizzano acidi nucleici: traduzione, replicazione, ecc. Niente funziona! Pensiamo che il nostro modello dia una risposta semplice a tutte queste osservazioni”, continua lo scienziato.

Il lavoro dell’esperto si basa generalmente sullo studio del cancro, senza però perdere di vista qualsiasi altra patologia alla  quale può essere d’aiuto la sua conoscenza. Nel 2014 ha iniziato a lavorare sulla SLA, con l’intuizione che una tecnica recentemente stabilita nel suo gruppo potesse aiutarli a comprendere la tossicità delle mutazioni nel gene C9ORF72. Ed è stato proprio così: un’idea nata dopo aver preso un caffè al CNIO con il premio Nobel Jack Szostak, che lo ha messo sulle tracce dell’arginina.

“Szostak indaga sulla chimica dell’origine della vita e mi ha detto che per fermare le reazioni che coinvolgono gli acidi nucleici, ciò che hanno usato nei loro esperimenti erano peptidi sintetici con molte arginine a causa della loro elevata affinità per gli acidi nucleici”, afferma Fernández-Capetillo: “Così ho pensato, e se questo fosse quello che sta succedendo, e se le proteine ​​ricche di arginina nei pazienti con SLA bloccassero il DNA e l’RNA in modo generalizzato?”.

Questa sorta di illuminazione iniziale è stata successivamente supportata quando il team di ricerca ha deciso di testare se problemi simili fossero stati individuati anche quando le cellule sarebbero state esposte a una proteina naturale che ha molte arginine. Esiste una tale proteina, ma viene espressa solo transitoriamente durante lo sviluppo degli spermatozoi: la protamina. Proprio come spiegato nella ricerca del CNIO, la funzione biologica della protamina è quella di spostare gli istoni dal DNA; gli istoni sono proteine ​​che facilitano la compattazione del DNA. “Scambiando gli istoni con la protamina, che è più piccola, il DNA dello sperma può diventare più compatto“, ha dettagliato Fernández-Capetillo.

Bisogna anche valutare che la protamina è tossica per qualsiasi cellula che non sia una cellula spermatica. “Pensiamo che ciò che accade nei pazienti con SLA sia equivalente a ciò che accadrebbe se i loro motoneuroni iniziassero accidentalmente a produrre protamina”. Non a caso, lo studio portato avanti dallo scienziato, mostra che gli effetti cellulari della protamina sono identici a quelli dei peptidi ricchi di arginina trovati nei pazienti con SLA.

Riuscire a contenere la tossicità di di questi peptidi può anche essere utile per affrontare la SLA non associata a C9ORF72, cioè la malattia nel suo insieme. Gli autori dell’articolo credono che il meccanismo diffuso di blocco degli acidi nucleici sia probabilmente ciò che accade nella SLA in generale: “La stragrande maggioranza delle mutazioni riscontrate nei pazienti con SLA è nelle proteine ​​che legano l’RNA e ciò che queste mutazioni generalmente fanno è impedire il legame di queste proteine ​​all’RNA”, spiega uno degli autori,Vanesa Lafarga

“Inoltre“, conclude Lafraga: “Le cellule di questi pazienti hanno anche problemi molto generali con i loro acidi nucleici. Questo è il motivo per cui crediamo che, sebbene le mutazioni in C9ORF72 interessino solo una frazione dei pazienti con SLA, il meccanismo alla base della tossicità dei neuroni potrebbe non essere fondamentalmente diverso da quello che accade nel resto dei pazienti con SLA. è il caso è qualcosa su cui stiamo lavorando ora “.