Secondo i dati forniti dall’Alzheimer’s Association, il morbo di Alzheimer colpisce attualmente oltre 7 milioni di cittadini americani, con una prevalenza femminile che raggiunge i due terzi del totale. Questa marcata differenza statistica ha spinto l’O’Banion Lab, presso il Del Monte Institute for Neuroscience dell’Università di Rochester, a indagare in modo specifico le divergenze biologiche tra il cervello maschile e quello femminile.
La disparità di genere nel morbo di Alzheimer
Come sottolineato dal professor M. Kerry O’Banion, sebbene la discrepanza nelle diagnosi sia un dato ampiamente documentato, manca ancora una comprensione scientifica profonda delle cause sottostanti. Identificare con precisione il perché e il momento in cui si verificano tali differenze è considerato un passaggio fondamentale per ottimizzare le strategie di prevenzione e i futuri trattamenti.
Una recente ricerca condotta dal dottor O’Banion insieme alla ricercatrice Lia Calcines-Rodriguez ha gettato nuova luce sul comportamento delle microglia, le cellule responsabili della difesa immunitaria del sistema nervoso centrale. Lo studio ha rivelato che queste cellule agiscono in modo differente a seconda del sesso del paziente affetto da Alzheimer. In particolare, nel cervello femminile, le microglia sembrano generare danni residui più significativi. Quando queste cellule tentano di contrastare l’accumulo delle placche di amiloide-β, ovvero gli ammassi proteici tipici della malattia, si osserva nelle donne una maggiore espressione di geni legati all’interferone.
Sebbene gli interferoni siano molecole ben note per la loro capacità di combattere le infezioni virali, il loro ruolo specifico all’interno del meccanismo dell’Alzheimer rimane in gran parte da chiarire. Le evidenze scientifiche raccolte finora suggeriscono che la segnalazione mediata dagli interferoni possa innescare processi di neuroinfiammazione cronica. Tale fenomeno risulta particolarmente dannoso poiché compromette l’integrità delle sinapsi, ovvero le giunzioni fondamentali che permettono la comunicazione tra i neuroni, accelerando potenzialmente il declino cognitivo.
Il meccanismo di attivazione della microglia e la risposta all’interferone,
Secondo l’ipotesi formulata dai ricercatori, durante il processo di eliminazione delle placche di beta-amiloide, la microglia potrebbe entrare in contatto con frammenti di DNA o RNA. Questo materiale genetico verrebbe erroneamente scambiato per un agente virale, innescando una reazione difensiva che induce le cellule a rilasciare interferone. Nonostante questo fenomeno sia stato chiaramente osservato, la causa precisa e la funzione specifica che l’interferone svolge nel contesto del morbo di Alzheimer rimangono ancora oggetto di studio e non del tutto chiarite.
La ricerca ha messo in luce una distinzione fondamentale tra i due sessi per quanto riguarda la conformazione dei depositi proteici. Nel cervello femminile, la microglia tende a lasciare placche di dimensioni maggiori e dalla forma irregolare rispetto a quelle maschili. Queste strutture risultano particolarmente nocive, poiché causano un danno superiore alle connessioni neuronali circostanti. Lia Calcines-Rodriguez, prima autrice dello studio, ha espresso sorpresa nel rilevare una risposta all’interferone così marcata nelle femmine, notando come proprio le microglia più sensibili a questa molecola fossero quelle che assorbivano una quantità maggiore di beta-amiloide.
Un dato di estremo interesse emerso dall’indagine riguarda l’indipendenza di questi fenomeni dal ciclo ormonale. Non sono state infatti riscontrate variazioni significative nella patologia o nell’espressione genica tra femmine in diverse fasi ormonali, suggerendo che le divergenze osservate non siano direttamente attribuibili alle fluttuazioni degli estrogeni. Questa scoperta sposta l’attenzione verso una biologia intrinseca del sesso e apre la strada a possibili trattamenti personalizzati. La segnalazione dell’interferone nella microglia si delinea quindi come un potenziale bersaglio terapeutico specifico, capace di offrire strategie di contrasto all’Alzheimer differenziate per uomini e donne.
Le microglia rappresentano una componente essenziale per il corretto funzionamento del sistema nervoso centrale. In condizioni di salute, queste cellule agiscono come guardiane, contribuendo attivamente al mantenimento di un ambiente cerebrale stabile e protetto. Tuttavia, la loro centralità emerge con forza anche durante il declino patologico, confermandosi come attori protagonisti sia nell’origine che nella progressione della malattia di Alzheimer.
La natura intrinseca delle differenze cellulari
Le recenti scoperte sulle divergenze immunitarie tra i sessi hanno aperto un nuovo capitolo nella ricerca neuroscientifica, spingendo gli studiosi a indagare se la manipolazione della microglia possa rappresentare la chiave per modificare radicalmente la traiettoria del morbo di Alzheimer. L’obiettivo attuale è determinare se intervenire sulle risposte specifiche di queste cellule possa rallentare o addirittura arrestare il declino cognitivo, trasformando una scoperta biologica in una strategia clinica concreta.
Uno dei nodi centrali della ricerca attuale riguarda l’origine stessa della diversità tra la microglia maschile e quella femminile. Gli scienziati stanno cercando di capire se queste cellule siano biologicamente diverse “per natura”, ovvero se le loro discrepanze siano scritte nel patrimonio genetico e cromosomico fin dalle prime fasi dello sviluppo, o se siano il risultato di un adattamento all’ambiente cerebrale circostante.
Comprendere se una microglia femminile sia intrinsecamente più predisposta a una risposta infiammatoria mediata dall’interferone permetterebbe di prevedere con maggiore precisione la vulnerabilità individuale alla malattia. Questa distinzione è fondamentale: se la differenza è genetica, la terapia dovrà essere calibrata sul sesso biologico del paziente fin dalle primissime fasi di prevenzione.
Il ruolo dell’interferone è passato da semplice meccanismo di difesa virale a sospetto principale nel danno sinaptico legato all’Alzheimer. I ricercatori stanno ora valutando la fattibilità di utilizzare la via di segnalazione dell’interferone come un bersaglio farmacologico mirato. L’idea è quella di sviluppare molecole capaci di modulare o inibire questa specifica risposta immunitaria nelle donne, impedendo alle microglia di scatenare quella neuroinfiammazione distruttiva che porta alla perdita delle connessioni neuronali. Un intervento di questo tipo non sarebbe una cura generica, ma una forma di precisione farmacologica volta a neutralizzare l’iperattività immunitaria che sembra penalizzare in modo sproporzionato il cervello femminile.
Il fine ultimo di queste indagini è la personalizzazione del percorso terapeutico. Se venisse confermato che la microglia maschile e femminile rispondono a stimoli diversi o utilizzano percorsi biochimici distinti per gestire le placche amiloidi, l’approccio “un unico farmaco per tutti” diventerebbe ufficialmente obsoleto. Alterare il decorso della malattia richiede una comprensione dei meccanismi di resistenza e fragilità specifici per ogni sesso.
In questo scenario, la medicina del futuro potrebbe vedere l’impiego di protocolli differenziati dove, ad esempio, le donne ricevono inibitori della segnalazione dell’interferone per proteggere le sinapsi, mentre per gli uomini si potrebbero privilegiare strategie volte a potenziare altre funzioni microgliali. Questo cambio di paradigma promette di aumentare drasticamente l’efficacia dei trattamenti, riducendo al contempo gli effetti collaterali derivanti da terapie non ottimizzate per il profilo biologico del paziente.
Lo studio è stato pubblicato sul Journal of Neuroinflammation.
