Una nuova ricerca condotta da UCLA Health ha identificato un gene cruciale legato ai cromosomi sessuali che esercita un’influenza determinante sull’infiammazione all’interno del cervello femminile. Questa scoperta offre spunti significativi per comprendere il motivo per cui le donne sono colpite in misura sproporzionata da gravi patologie neurologiche, tra cui il morbo di Alzheimer e sclerosi multipla, e al contempo individua un potenziale bersaglio per futuri interventi terapeutici.
Morbo di Alzheimer e sclerosi multipla: il ruolo del cromosoma X
Lo studio, che si è avvalso di un modello murino per simulare la sclerosi multipla, ha portato all’identificazione di un gene localizzato sul cromosoma X che funge da fattore propulsore dell’infiammazione nelle microglia, le cellule immunitarie residenti nel cervello.
Poiché gli individui di sesso femminile possiedono due cromosomi X, a differenza degli individui di sesso maschile che ne hanno uno soltanto, esse ricevono essenzialmente una “doppia dose” di infiammazione cerebrale. Questa infiammazione incrementata gioca un ruolo centrale nei processi di invecchiamento, nello sviluppo del morbo di Alzheimer e nella sclerosi multipla.
Il gene identificato, noto come Kdm6a, e la proteina ad esso associata sono risultati essere la causa di questo meccanismo differenziato. Quando Kdm6a è stato disattivato, si è osservato un significativo miglioramento della neuropatologia e della malattia simile alla sclerosi multipla nei topi femmina.
La Dott.ssa Rhonda Voskuhl, autrice principale della ricerca, neurologa di UCLA Health e direttrice del Programma per la sclerosi multipla, ha evidenziato come le differenze legate al sesso nel cervello siano un fenomeno noto che impatta sia sulla salute generale che sulle malattie neurologiche.
Il morbo di Alzheimer e sclerosi multipla colpiscono le donne con una frequenza che è circa due o tre volte superiore rispetto agli uomini. Inoltre, i due terzi delle donne sane riferiscono la sensazione di “annebbiamento mentale” (brain fog) durante il periodo della menopausa. La Dott.ssa Voskuhl ha affermato che queste nuove scoperte forniscono una spiegazione scientifica per tali disparità e indicano chiaramente un nuovo approccio terapeutico mirato a contrastare efficacemente il fenomeno.
Inattivazione genetica e risposta farmacologica differenziata
L’indagine condotta dal Dottor Yuichiro Itoh, primo autore dello studio presso il laboratorio della Dott.ssa Voskuhl, ha permesso di delineare il meccanismo attraverso cui il gene Kdm6a agisce nell’orchestrare l’infiammazione cerebrale.
Mediante l’eliminazione genetica (knockout) del gene Kdm6a specificamente nelle cellule immunitarie cerebrali (microglia), il team di ricerca ha osservato una transizione cruciale: le molecole infiammatorie sono passate con successo da uno stato di attivazione a uno stato di quiescenza o riposo. Questo ha confermato il ruolo di Kdm6a come promotore attivo del processo infiammatorio.
Oltre all’intervento genetico, il team di Voskuhl ha esplorato una via farmacologica, eseguendo un’inibizione (knockdown) della proteina prodotta dal gene Kdm6a utilizzando la metformina. Questo farmaco è ampiamente impiegato nella pratica clinica per il trattamento del diabete e, contestualmente, è oggetto di indagini per le sue promettenti proprietà anti-invecchiamento.
I risultati di entrambi gli interventi, sia genetici che farmacologici, hanno mostrato una marcata differenza di efficacia basata sul sesso. La Dott.ssa Voskuhl ha chiarito che, mentre questi interventi si sono rivelati altamente significativi nei topi femmina, il loro effetto è stato quasi impercettibile nei topi maschi.
Questa discrepanza è pienamente coerente con la presenza di due copie del gene legato al cromosoma X nelle femmine, che offre “più da bloccare”, come spiegato dalla Dott.ssa Voskuhl, che è anche professore di neurologia presso l’UCLA Health. Questa stessa configurazione genetica è ritenuta la ragione fondamentale per cui le donne hanno una probabilità significativamente maggiore di sviluppare patologie come la sclerosi multipla e il morbo di Alzheimer rispetto agli uomini.
La scoperta suggerisce importanti implicazioni cliniche, indicando che le donne potrebbero esibire una risposta al trattamento con metformina differente e più pronunciata rispetto agli uomini. La Dott.ssa Voskuhl ha inoltre ipotizzato che questi risultati possano contribuire a spiegare la correlazione tra l’annebbiamento mentale e i disturbi del sonno che colpiscono le donne sane durante la menopausa.
Il declino neurologico femminile
La Dott.ssa Voskuhl ha offerto una visione evolutiva e molecolare per spiegare le differenze di sesso nelle patologie cerebrali, focalizzandosi sull’interazione dinamica tra i cromosomi sessuali e gli ormoni sessuali. Secondo la sua analisi, queste due componenti biologiche raggiungono un delicato equilibrio attraverso il processo evolutivo, con implicazioni dirette sulla salute neurologica femminile in diverse fasi della vita.
Nelle donne in età fertile, l’organismo mantiene un bilanciamento tra forze pro-infiammatorie e forze protettive. Da un lato, l’infiammazione indotta dal cromosoma X, veicolata dalla “doppia dose” di geni come Kdm6a, può risultare benefica. Questo stato infiammatorio di base è evolutivamente utile, in quanto rafforza la capacità dell’organismo di combattere efficacemente le infezioni, un vantaggio cruciale per la sopravvivenza riproduttiva.
Questa tendenza pro-infiammatoria, tuttavia, è tenuta sotto controllo da una componente ormonale essenziale: gli estrogeni. Questi ormoni femminili agiscono come potenti agenti antinfiammatori e neuroprotettivi, contrastando l’eccessiva attivazione infiammatoria del cromosoma X nelle cellule immunitarie cerebrali e mantenendo un ambiente neurologico stabile e sano durante gli anni riproduttivi.
L’equilibrio evolutivo viene drammaticamente alterato con l’avanzare dell’età. Con l’insorgere della menopausa, le donne subiscono una significativa e progressiva perdita dei livelli di estrogeni. La rimozione di questo freno ormonale protettivo innesca il completo dispiegamento degli effetti pro-infiammatori e neurodegenerativi del cromosoma X all’interno delle cellule immunitarie del cervello. In assenza di estrogeni sufficienti a controbilanciare l’azione di geni come Kdm6a, l’infiammazione cerebrale aumenta senza controllo, contribuendo all’insorgenza e alla progressione di patologie neurodegenerative e al deterioramento cognitivo.
La comprensione di questo delicato meccanismo ormonale e cromosomico offre una base scientifica per nuove strategie terapeutiche. La Dott.ssa Voskuhl suggerisce che, nel complesso, questi risultati potrebbero avvalorare l’uso di estrogeni che agiscono selettivamente sul cervello con l’obiettivo di preservare l’equilibrio neurologico. Mantenere l’azione antinfiammatoria e neuroprotettiva degli estrogeni durante e dopo la menopausa rappresenterebbe quindi una potenziale strategia chiave per proteggere il cervello femminile dal rischio di malattie neurodegenerative.
Lo studio è stato pubblicato su Science Translational Medicine.
